DE10017148A1 - Inactivating viruses in blood, useful for autologous immunotherapy of viral diseases, by separating plasma fraction and irradiation before recombining with corpuscular fraction - Google Patents

Inactivating viruses in blood, useful for autologous immunotherapy of viral diseases, by separating plasma fraction and irradiation before recombining with corpuscular fraction

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Abstract

Method for inactivating viruses in blood comprises separating blood in to a corpuscular fraction (A) and a plasma fraction (B), ultra-violet (UV) irradiation of (B) and recombining the fractions. Independent claims are also included for the following: (1) autologous immunotherapy method that includes viral inactivation by the new method; (2) apparatus for the new process; and (3) immunotherapy apparatus that includes the apparatus of (2) for autologous immunotherapy.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Inaktivierung von Viren im Blut, ein autologes Immunotherapieverfahren sowie hierfür geeignete Vor­ richtungen.The invention relates to a method for inactivating viruses in the blood, an autologous immunotherapy procedure as well as suitable pre directions.

Viren besitzen im Gegensatz zu Bakterien, Pilzen und Protozoen keine Zellstruktur. Sie bestehen aus Komplexen von makromolekülen und kön­ nen als infektiöse biochemische Einheiten aufgefaßt werden. Das geneti­ sche Material besteht aus einem Nukleinsäurepolymer, entweder DNS oder RNS. Viren sind obligate intrazelluläre Parasiten. Sie werden von der Wirtszelle aufgenommen oder injizieren ihr genetisches Material aktiv in die Zelle. Bei der Vermehrung sind die Viren auf Syntheseleistungen der Wirtszellen angewiesen. Diese bildet neue infektiöse Partikel. Dabei kann das Virus den Zellmetabolismus so umprogrammieren, daß er Virusnu­ kleinsäüre und Virusproteine synthetisiert und anschließend intrazellulär zu einem neuen infektionstauglichen Viruspartikel zusammenbaut. Die in der Zelle gebildeten Viruspartikel werden anschließend freigesetzt. Man nennt das nicht mehr an die Zelle gebundene infektionstaugliche Partikel Virion.In contrast to bacteria, fungi and protozoa, viruses have none Cell structure. They consist of complexes of macromolecules and can nen are understood as infectious biochemical units. The geneti cal material consists of a nucleic acid polymer, either DNA or RNA. Viruses are obligatory intracellular parasites. You will be of the Host cell ingested or actively injected its genetic material into the cell. When replicating, the viruses are on the synthesis capabilities of the Host cells instructed. This forms new infectious particles. Here can the virus reprogram the cell metabolism so that it virusnu small acid and viral proteins are synthesized and then intracellularly assembles into a new virus particle suitable for infection. In the Virus particles formed in the cell are then released. Man calls this particles that are no longer bound to the cell and are suitable for infection Virion.

Viren sind Infektionserreger, die sich je nach Art stark in ihrer Größe un­ terscheiden. Die kleinsten menschenpatogenen Viren haben einen Druch­ messer von 20 nm, die größten einen solchen von 300 nm. Mit Ausnahme von Pockenviren (250-300 nm) passieren die Viren bakteriendichte Filter. Die Inaktivierung von Viren in Blutprodukten ist seit der Entdeckung von HCV und HIV eines der Hauptprobleme der Transfusionsmedizin. Die Inaktivierung erfolgt heutzutage in einem Mehrschrittverfahren unter kombiniertem Einsatz von Chemikalien (z. B. Trialkylphosphaten) und Hitze (s. z. B. EP-0 378 208). Diese Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß die Chemikalien in zusätzlichen Behandlungsschritten wieder entfernt werden müssen.Viruses are infectious agents which, depending on the type, vary greatly in size distinguish. The smallest human pathogenic viruses have a pressure knife of 20 nm, the largest one of 300 nm. With the exception of smallpox viruses (250-300 nm), the viruses pass bacteria-proof filters. The inactivation of viruses in blood products has been around since the discovery of HCV and HIV are a major problem in transfusion medicine. the Inactivation takes place nowadays in a multi-step process combined use of chemicals (e.g. trialkyl phosphates) and Heat (see e.g. EP-0 378 208). However, these methods have the disadvantage that the chemicals are removed again in additional treatment steps Need to become.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein einfaches Ver­ fahren sowie eine Vorrichtung zur Inaktivierung von Blut zur Verfügung zu stellen. Überraschenderweise wurde gefunden, daß durch die Bestrahlung der Plasmafraktion des menschlichen Blutes in diesem virale Bestandteile inaktiviert werden können. Die vorliegende Erfindung betrifft somit:
The object of the present invention is to provide a simple method and a device for inactivating blood. Surprisingly, it has been found that the irradiation of the plasma fraction of human blood can inactivate viral components in this. The present invention thus relates to:

  • 1. ein Verfahren zur Inaktivierung von Viren in extrakorporalem Blut, umfassend
    • a) Auftrennen des Blutes in eine korpuskuläre Fraktion und eine Plasma­ fraktion,
    • b) UV-Behandlung der Plasmafraktion und
    • c) Vereinigung der korpuskulären Fraktion und der UV-behandelten Plas­ mafraktion;
    1. A method for inactivating viruses in extracorporeal blood, comprising
    • a) separation of the blood into a corpuscular fraction and a plasma fraction,
    • b) UV treatment of the plasma fraction and
    • c) Combination of the corpuscular fraction and the UV-treated plasma fraction;
  • 2. ein Immunotherapieverfahren, umfassend die unter (1) definierte Verfahrensschritte;2. an immunotherapy method, comprising the method steps defined under (1 );
  • 3. eine Vorrichtung zur Inaktivierung von Viren im Blut, insbesondere für das unter (1) definierte Verfahren, mit einer Plasmaseparationseinrich­ tung, die zugeführtes Blut in eine korpuskuläre Blutfraktion und in eine Plasmafraktion auftrennt, wobei die Plasmafraktion einer Bestrahlungsein­ richtung in einer Bestrahlungsstrecke zuführbar ist, die die Plasmafraktion einer UV-Lichtbestrahlung aussetzt, und mit einer mit einer Mischkammer, die die korpuskuläre Blutfraktion aus der Plasmaseparationseinrichtung und die UV-bestrahlte Plasmafraktion aus der Bestrahlungsstrecke zu­ sammenführt und mischt; und3. A device for inactivating viruses in the blood, in particular for the method defined under (1 ), with a Plasmaseparationseinrich device that separates the supplied blood into a corpuscular blood fraction and a plasma fraction, the plasma fraction being fed to an irradiation device in an irradiation path which exposes the plasma fraction to UV light irradiation, and having a mixing chamber which brings together and mixes the corpuscular blood fraction from the plasma separation device and the UV-irradiated plasma fraction from the irradiation path; and
  • 4. eine Immonotherapievorrichtung, insbesondere für das unter (2) defi­ nierte autologe Immunotherapieverfahren, umfassend eine unter (3) defi­ nierte Vorrichtung zur autologen Immunotherapie eines Patienten.4. An immunotherapy device, in particular for the autologous immunotherapy method defined under (2 ), comprising a device defined under (3 ) for autologous immunotherapy of a patient.

Die Vorrichtungen (3) und (4) sind insbesondere zur Online-Inaktivierung von Viren im Blut eines Patienten bzw. zur Online autologen Immunothe­ rapie eines Patienten geeignet. The devices ( 3 ) and ( 4 ) are particularly suitable for online inactivation of viruses in the blood of a patient or for online autologous Immunothe therapy of a patient.

FigurenbeschreibungFigure description

Fig. 1 zeigt eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung mit einer Membranfiltervorrichtung. Fig. 1 shows a preferred embodiment of the device according to the invention with a membrane filter device.

Fig. 2 zeigt eine weitere bevorzugte Ausführungsform der erfindungsge­ mäßen Vorrichtung mit einer Zentrifuge. Fig. 2 shows a further preferred embodiment of the device according to the invention with a centrifuge.

Fig. 3 und 4 zeigen spezielle Ausführungsformen der in Fig. 1 und 2 ge­ zeigten Vorrichtung, die eine spezielle Bestrahlungsstrecke aufweisen. FIGS. 3 and 4 show particular embodiments of the shown in Fig. 1 and 2 ge device having a special irradiation path.

Die erfindungsgemäßen Verfahren beruhen dabei auf der Tatsache, daß durch die Inaktivierung der Viren in Viruspartikel sich eine fundierte post­ infektiöse Immunität erreichen läßt. Dies ist dadurch begründet, daß die Virusantigene als Proteine gute Antigene sind, die Viruspartikel millionen­ fach vorliegen und dementsprechend bei intensivem Kontakt mit allen an­ tikörperbildendem Gewebe starke Antikörperbildung bewirken. Zudem sind Viren, die generalisierte Infektionen verursachen, meist antigenstabil; sie existieren nur als ein einheitlicher Typ. Die Abwehr einer generalisierten Virusinfektion ist vor allem Aufgabe der Antikörper der Klassen IgM und IgG, die während der Viramiephase Viruspartikel neutralisieren. Der Wirk­ mechanismus der Neutralisation ist jedoch je nach Virusart verschieden (z. B. Blockierung der Adsorption, der des Uncoatings).The methods according to the invention are based on the fact that by inactivating the viruses in virus particles, a well-founded post-infectious immunity can be achieved. This is due to the fact that the virus antigens are good antigens as proteins, the virus particles are present in millions and accordingly cause strong antibody formation in the event of intensive contact with all of the body-forming tissue. In addition, viruses that cause generalized infections are usually antigen-stable; they only exist as a unitary type. The defense against a generalized virus infection is primarily the task of the antibodies of classes I g M and I g G, which neutralize virus particles during the viremia phase. The mechanism of action of the neutralization differs depending on the virus type (e.g. blocking of adsorption, that of uncoating).

Mit Hilfe der Membranplasmaseparation oder kontinuierlicher bzw. diskon­ tinuierlicher Plasmaseparation mittels Zentrifugation werden die korpus­ kulären Bestandteile und Proteine vom Plasma getrennt, indem das Blut, vorzugsweise heparinisiertes Blut, über eine großporige Membran das Plasma abgepreßt wird, während die Blutteilchen und Proteine der Misch­ kammer zugeführt werden. With the help of membrane plasma separation or continuous or discounted continuous plasma separation by means of centrifugation, the corpus cellular components and proteins are separated from the plasma by the blood, preferably heparinized blood, via a large-pored membrane Plasma is squeezed out while blood particles and proteins get mixed up chamber are supplied.

Das Plasma wird nun über eine Bestrahlungsstrecke 18 geführt. Diese Strecke besteht aus einem definierten Material mit möglichst hoher Durchlässigkeit der UV-Lichtstrahlen mit einer Wellenlänge von 250-280 nm und insbesondere für DNA und RNA bei 265 nm. Nach der definierten Verweildauer des Plasmas im Strahlengang wird das Plasma der Misch­ kammer 19 zugeführt und mit den Blutteilchen und Proteine gemischt. Das so erhaltene Blut kann entweder als Blutkonserve gesammelt werden oder wie in dem erfindungsgemäßen Immunotherapieverfahren direkt dem Patienten wieder zugeführt werden.The plasma is now guided over an irradiation path 18. This section consists of a defined material with the highest possible permeability of the UV light rays with a wavelength of 250-280 nm and especially for DNA and RNA at 265 nm. After the defined residence time of the plasma in the beam path, the plasma is fed to the mixing chamber 19 and mixed with the blood particles and proteins. The blood obtained in this way can either be collected as a blood reserve or, as in the immunotherapy method according to the invention, be returned directly to the patient.

In einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Plasmafraktion vor, während und/oder nach der UV-Behandlung (zusätzlich zu der Erwärmung durch die UV-Bestrahlung) thermisch be­ handelt und/oder mit immununterstützenden Mitteln (Adjuvantien) ver­ setzt. Die UV-Behandlung bzw. die mit thermischer Behandlung gekop­ pelte UV-Behandlung erfolgt dabei so, daß eine Erwärmung der Plasma­ fraktion auf 38 bis 45°C, vorzugsweise 40 bis 41°C erfolgt. In dem erfin­ dungsgemäßen UV-thermischen Behandlungsschritt beträgt die Verweil­ dauer in der Bestrahlungsstrecke 18 5 bis 30 s (vorzugsweise 10 bis 20 s, insbesondere 12 s) und ist dabei abhängig von der Art der Viren, dem Plasmastrom (0,1 bis 20 ml/min. insbesondere 1 bis 10 ml/min), der Form und dem Material der UV-Kammer und der Intensität der UV-Strahlen (0,01 bis 1 J/cm2, insbesondere 0,1 bis 0,5 J/cm2). Die UV- und thermisch behandelte Plasmafraktion wird vor ihrer Vereinigung mit der kor­ puskulären Fraktion vorzugsweise auf eine Temperatur von 36-38°C ab­ gekühlt. Immununterstützende Mittel im Sinne der vorliegenden Erfindung umfassen Interleukin 2, γ-Interferon, Immunglobuline und Corticosteroide.In a particular embodiment of the method according to the invention, the plasma fraction is thermally treated before, during and / or after the UV treatment (in addition to the heating by the UV radiation) and / or with immune-supporting agents (adjuvants). The UV treatment or the UV treatment coupled with thermal treatment takes place in such a way that the plasma fraction is heated to 38 to 45 ° C, preferably 40 to 41 ° C. In the UV thermal treatment step according to the invention, the dwell time in the irradiation path 18 is 5 to 30 s (preferably 10 to 20 s, in particular 12 s) and is dependent on the type of virus, the plasma flow (0.1 to 20 ml / min. in particular 1 to 10 ml / min), the shape and material of the UV chamber and the intensity of the UV rays (0.01 to 1 J / cm 2 , in particular 0.1 to 0.5 J / cm 2 ). The UV and thermally treated plasma fraction is preferably cooled to a temperature of 36-38 ° C. before it is combined with the corpuscular fraction. Immune-supporting agents within the meaning of the present invention include interleukin 2 , γ-interferon, immunoglobulins and corticosteroids.

Das Plasma besteht zu 90% aus Wasser, Salzen (Natrium-, Kalium- und Kalziumsalzen in Form von Chloriden, Carbonaten und Phosphaten). Desweiteren sind auch Eiweißkörper (Albumine, Globuline und Fibrinogen) im Plasma zu finden. In 100 ml Plasma sind im Mittel The plasma consists of 90% water, salts (sodium, potassium and Calcium salts in the form of chlorides, carbonates and phosphates). Furthermore, protein bodies (albumins, globulins and fibrinogen) are also found in the plasma. In 100 ml of plasma there is an average

0,6 bis 0,7 g0.6 to 0.7 g NaClNaCl 0,04 g0.04 g Albuminalbumin 0,79 g0.79 g α-Globulineα-globulins 0,81 g0.81 g β-Globulineβ-globulins 0,74 g0.74 g γ-Globulineγ-globulins 0,34 g0.34 g FibrinogenFibrinogen 0,025 g0.025 g Harnstoffurea 0,08 bis 0,1 g0.08 to 0.1 g Glucoseglucose

u. a. m. enthalten. i.a. m. included.

Da die DNS und RNS bei einer Wellenlänge von 265 nm ihre stärkste spektrale Absorption erfährt, werden alle Viren, die die Bestrahlungs­ strecke durchfließen, inaktiviert. Dies geschieht durch die Veränderung seiner Nukleinsäurestruktur. Diese Möglichkeit ist sonst nur mit chemi­ schen Mitteln wie z. B. Formaldehyd, Ozon, Chlor, Ethylenoxid und einigen anderen Stoffen möglich.Because the DNA and RNA are strongest at a wavelength of 265 nm undergoes spectral absorption, all viruses that receive the irradiation flow through route, inactivated. This happens through the change its nucleic acid structure. This option is otherwise only available with chemi between means such. B. formaldehyde, ozone, chlorine, ethylene oxide and some other substances possible.

Bei den obengenannten Stoffen (NaCl, Albumin, Globuline, Fibrinogen, Harnstoff, Glucose) ist bei dieser Wellenlänge keine Veränderung zu er­ warten, da die spektrale Absorption in anderen Wellenbereichen liegt.With the above substances (NaCl, albumin, globulins, fibrinogen, Urea, glucose) there is no change at this wavelength wait because the spectral absorption is in other wave ranges.

Die γ-Globuline, die auch als Immunoglobuline bezeichnet werden, sind Antikörper. Die Antikörperbildung wird hier durch inaktivierte Viren ange­ regt. Diese Antikörper halten die Virusvermehrung in Schach, indem sie die Verbreitung im Organismus verhindern.The γ-globulins, also known as immunoglobulins, are Antibody. Antibodies are formed here by inactivated viruses stimulates. These antibodies keep virus replication in check by causing them to prevent the spread in the organism.

Das erfindungsgemäße autologe Immunotherapieverfahren zeigt einen neuen Weg zur Therapie von Viruserkrankungen im Akut- und Latentbe­ reich. Durch die Membranplasmaseparation und einer Bestrahlung mit einer definierten Wellenlänge je nach Viruserkrankung wird erreicht, daß die im Plasma vorhandenen Viren zerstört (inaktiviert) werden, die zer­ störten Viren (z. B. Virusfragmente, Oberflächenproteine etc.) die körper­ eigene Antikörperproduktion anregt. Dieses Therapieverfahren ist prinzi­ piell für alle Viruserkrankungen einsetzbar, aber speziell bei hochinfektiö­ sen Erregern wie HIV, HBV, HCV, Arboviren der Gattung Flavivirus (z. B. Enzephalitis V, Gelbfieber V), Arenaviren (z. B. B. Lassavirus, Marburg- Virus, Ebola-Virus) und andere mehr, im Akutbereich äußerst wirksam.The autologous immunotherapy method of the present invention shows one new way of treating viral diseases in acute and latent periods rich. Due to the membrane plasma separation and irradiation with a defined wavelength depending on the viral disease is achieved that the viruses present in the plasma are destroyed (inactivated), the zer Do viruses (e.g. virus fragments, surface proteins, etc.) disturb the body stimulates its own antibody production. This therapy method is principle Can be used for all viral diseases, but especially for highly infectious diseases sen pathogens such as HIV, HBV, HCV, arboviruses of the genus Flavivirus (e.g. Encephalitis V, yellow fever V), arenaviruses (e.g. Lassavirus, Marburg virus Virus, Ebola virus) and others, extremely effective in acute areas.

Sowohl das erfindungsgemäße Verfahren zur Inaktivierung von Viren im Blut als auch das Immunotherapieverfahren wird vorzugsweise unter Ver­ wendung der erfindungsgemäßen Vorrichtungen durchgeführt.Both the inventive method for inactivating viruses in Blood as well as the immunotherapy procedure is preferably carried out under Ver application of the devices according to the invention carried out.

Die in Fig. 1 gezeigte Vorrichtung zur Inaktivierung von Viren in extrakor­ poralem Blut weist eine eingangszeitige Schlauchleitung 10 auf, über die Blut einer Blutpumpe 11 zugeführt wird. Bei der Blutpumpe 11 handelt es sich vorzugsweise um eine Schlauchpumpe ∅ 94 (Pumpenschlauch 7 × 10 oder 6 × 10, walkbarer PVC-Schlauch; max. Förderdruck < 53.3 kPa (400 mm Hg); Schlauchspalt 1,5 bis 2 mm). An die Schlauchleitung 10 kann eine Drucküberwachungseinrichtung 22 angeschlossen sein. Von der Blut­ pumpe 11 gelangt das zugeführte Blut zu einer aus einem Plasmafilter 13 bestehenden Plasmaseparationseinrichtung, wobei über eine zwischenge­ schaltete, mit der Schlauchleitung verbundene Dosiereinrichtung 12 eine Heparinisierung des zugeführten Blutes vor Eintritt in die Plasmaseparati­ onseinrichtung erfolgen kann. Mit Hilfe dieser Dosiereinrichtung 12 kann somit ein Antikoagulanz dem Blut zugeführt werden.The device shown in FIG. 1 for inactivating viruses in extracorporeal blood has an inlet hose 10 , via which blood is supplied to a blood pump 11. The blood pump 11 is preferably a hose pump ∅ 94 (pump hose 7 × 10 or 6 × 10, walkable PVC hose; max. Delivery pressure <53.3 kPa (400 mm Hg); hose gap 1.5 to 2 mm). A pressure monitoring device 22 can be connected to the hose line 10. From the blood pump 11 , the supplied blood arrives at a plasma separation device consisting of a plasma filter 13 , with a heparinization of the supplied blood before entry into the plasma separation device via an interposed metering device 12 connected to the hose line. With the aid of this metering device 12 , an anticoagulant can thus be supplied to the blood.

Das Plasmafilter 13 ist vorzugsweise mit einer weiteren Drucküberwa­ chungseinrichtung 23 versehen, die der Filterdrucküberwachung dient und den Leitungsdruck in der Schlauchleitung vor dem Plasmafilter 13 mißt.The plasma filter 13 is preferably provided with a further pressure monitoring device 23 which is used to monitor the filter pressure and which measures the line pressure in the hose line upstream of the plasma filter 13.

In dem eine Membranfiltereinrichtung aufweisenden Plasmafilter 13 wird das Blut in eine korpuskuläre Fraktion und in eine Plasmafraktion aufge­ trennt, die über eine Schlauchleitung 15 einer Plasmapumpe 16 zugeführt wird. Ein geeignetes Plasmafilter 13 weist ein Blutfüllvolumen von 10 bis 40 ml und ein Plasmafüllvolumen von 50 bis 120 ml auf. Geeignete Filter­ membrane haben einen Innendurchmesser von 330 µm, eine Wandstärke von 150 µm, eine max. Porengröße von 0,55 µm und eine effektive Oberfläche von 0,2 µm. Geeignete Plasmapumpen 16 sind Schlauch­ pumpen mit einer Förderleistung von bis zu 20 ml/min. einem max. För­ derdruck von ≧ 26,7 kPa (≧ 200 mm Hg) und einem Schlauchspalt von 1,5 -2 mm.In the plasma filter 13 , which has a membrane filter device, the blood is separated into a corpuscular fraction and a plasma fraction, which is fed to a plasma pump 16 via a hose line 15. A suitable plasma filter 13 has a blood filling volume of 10 to 40 ml and a plasma filling volume of 50 to 120 ml. Suitable filter membranes have an inside diameter of 330 µm, a wall thickness of 150 µm, a maximum pore size of 0.55 µm and an effective surface of 0.2 µm. Suitable plasma pumps 16 are hose pumps with a delivery rate of up to 20 ml / min. a maximum delivery pressure of ≧ 26.7 kPa (≧ 200 mm Hg) and a hose gap of 1.5-2 mm.

Die Plasmafraktion wird dann einer Bestrahlungsstrecke 18, in der die Plasmafraktion für eine vorbestimmte Zeitdauer einer UV-Lichtbestrahlung durch eine Bestrahlungseinrichtung 6 zugeführt wird, ausgesetzt. Die Länge der Bestrahlungsstrecke 18 erlaubt in Verbindung mit der Strö­ mungsgeschwindigkeit der Plasmafraktion eine Einwirkdauer des UV-Lichts von ca. 5 bis 30 s, wobei eine Einwirkdauer von 10 bis 20 s besonders bevorzugt ist. Als UV-Lichtquelle dient vorzugsweise eine Niederdruck- Quecksilberlampe (z. B. GE No. BLEIT 155; 90% der Energie wird bei 254 nm emittiert; 0,1-0,5 J/cm2).The plasma fraction is then exposed to an irradiation path 18 in which the plasma fraction is supplied to UV light irradiation by an irradiation device 6 for a predetermined period of time. The length of the irradiation path 18 , in conjunction with the flow velocity of the plasma fraction, allows the UV light to act for about 5 to 30 seconds, with an exposure time of 10 to 20 seconds being particularly preferred. A low-pressure mercury lamp (e.g. GE No. BLEIT 155; 90% of the energy is emitted at 254 nm; 0.1-0.5 J / cm 2 ) is preferably used as the UV light source.

Die Bestrahlungseinrichtung 6 ist mit einer UV-Lampe oder einer anderen UV-Lichtquelle versehen, deren Wellenfänge im Bereich zwischen 250 nm und 280 nm liegt. Die kanalförmige Bestrahlungsstrecke 18 besteht aus einem für Licht im genannten Wellenbereich transparenten Material (Quarzglas und UV-durchlässige Konststoffe wie z. B. Polycarbonate, Po­ lymethacrylate (einschließlich Polymethylmethacrylate = Plexiglas®) und Gemische derselben). Vorzugsweise wird eine Wellenlänge von 265 nm verwendet. Die UV-behandelte Plasmafraktion und die der Pumpe 20 über eine Leitung 17, eine Pumpe 20 und eine Leitung 21 zugeführte korpus­ kuläre Fraktion des Blutes werden in einer Mischkammer 19 wieder zu­ sammengeführt. Vor der Pumpe 20 kann eine weitere Drucküberwa­ chungseinrichtung 24 in der Schlauchleitung angeordnet sein. The irradiation device 6 is provided with a UV lamp or another UV light source, the wavelength of which is in the range between 250 nm and 280 nm. The channel-shaped irradiation path 18 consists of a material that is transparent to light in the wave range mentioned (quartz glass and UV-permeable constituents such as polycarbonates, polymethacrylates (including polymethyl methacrylates = Plexiglas®) and mixtures thereof). A wavelength of 265 nm is preferably used. The UV-treated plasma fraction and the corpuscular fraction of the blood supplied to the pump 20 via a line 17 , a pump 20 and a line 21 are brought together again in a mixing chamber 19 . A further pressure monitoring device 24 can be arranged in the hose line upstream of the pump 20.

In Strömungsrichtung des Blutes kann - insbesondere bei der vorgeschla­ genen Immunotherapietechnik - hinter der Mischkammer 19 eine Absper­ reinrichtung 26 angeordnet sein, die die Blutförderung in Abhängigkeit ei­ nes Detektionssignals eines den ausgangsseitigen Leitungsabschnitt 27 überwachenden Luftblasendetektors 25 stoppt. Bevorzugt ist dabei, wenn der Luftblasendetektor 25 gemeinsam mit der Absperreinrichtung 26 einen sogenannten Safety-Air-Detektor bildet.A Absper behind the mixing chamber 19 means 26 be disposed the one stops the blood conveyance depending ei nes detection signal to the output-side line section 27 monitoring air bubble detector 25 - in the direction of flow of the blood can - in particular in the pre-suppression genes Immunotherapietechnik. It is preferred if the air bubble detector 25, together with the shut-off device 26, forms a so-called safety air detector.

Das Ausführungsbeispiel der Fig. 2 unterscheidet sich von dem Ausfüh­ rungsbeispiel der Fig. 1 lediglich darin, daß die Plasmaseparationseinrich­ tung aus einer Plasmazentrifuge 14 besteht. Geeignete Zentrifugen weisen ein Kammervolumen von max. 250 ml auf und werden mit einer Drehzahl von 2400 U/min betrieben.The embodiment of FIG. 2 differs from the Ausfüh approximately example of FIG. 1 only in that the Plasmaseparationseinrich device consists of a plasma centrifuge 14 . Suitable centrifuges have a chamber volume of max. 250 ml and are operated at a speed of 2400 rpm.

Fig. 3 zeigt eine Vorrichtung zur Inaktivierung von Viren gemäß Fig. 1, bei der im Bereich der Bestrahlungsstrecke 18 eine thermische Behandlung der Plasmafraktion mit Hilfe einer Heizeinrichtung 7 erfolgt. Die thermi­ sche Behandlung kann auch mit Hilfe der UV-Bestrahlung erfolgen, wobei die UV-behandelte Plasmafraktion auf mindestens 38°C, jedoch höchstens 45°C, erhitzt wird. FIG. 3 shows a device for inactivating viruses according to FIG. 1, in which the plasma fraction is thermally treated with the aid of a heating device 7 in the area of the irradiation path 18 . The thermal treatment can also be carried out with the aid of UV irradiation, the UV-treated plasma fraction being heated to at least 38 ° C, but not more than 45 ° C.

Bevor die UV-bestrahlte und erhitzte Plasmafraktion der Mischkammer 19 hinzugeführt wird muß eine Kühlung mit Hilfe einer Kühleinrichtung 8 auf eine Temperatur von 36 bis 38°C erfolgen.Before the UV-irradiated and heated plasma fraction is fed into the mixing chamber 19 , it must be cooled with the aid of a cooling device 8 to a temperature of 36 to 38.degree.

Das Aufheizen der Plasmafraktion kann ggf. auch vor der Bestrahlungs­ strecke 18 bzw. auch durch die eigentliche UV-Bestrahlung der Bestrah­ lungseinrichtung 6 erfolgt.The heating of the plasma fraction can optionally also take place before the irradiation path 18 or also by the actual UV irradiation of the irradiation device 6 .

Vor der Vereinigung der Plasmafraktion mit der korpuskulären Fraktion in der Mischkammer 19 können mit Hilfe einer Injektionseinrichtung 9 im­ mununterstützende Medikamente (Adjuvantien) zugegeben werden. Before the plasma fraction is combined with the corpuscular fraction in the mixing chamber 19 , immune-supporting medicaments (adjuvants) can be added with the aid of an injection device 9.

Fig. 4 zeigt ein Ausführungsbeispiel, das der Vorrichtung zur Inaktivierung von Viren gemäß Fig. 2 entspricht und das ebenfalls mit einer Heizein­ richtung 7, einer Kühleinrichtung 8 und einer Injektionseinrichtung 9 ver­ sehen ist. Fig. 4 shows an embodiment which corresponds to the device for inactivating viruses according to FIG. 2 and which is also seen with a Heizein direction 7 , a cooling device 8 and an injection device 9 ver.

Claims (29)

1. Verfahren zur Inaktivierung von Viren in Blut, umfassend
  • a) Auftrennen des Blutes in eine korpuskuläre Fraktion und eine Plas­ mafraktion,
  • b) UV-Behandlung der Plasmafraktion und
  • c) Vereinigung der korpuskulären Fraktion und der UV-behandelten Plas­ mafraktion.
1. A method for inactivating viruses in blood, comprising
  • a) Separating the blood into a corpuscular fraction and a plasma fraction,
  • b) UV treatment of the plasma fraction and
  • c) Combination of the corpuscular fraction and the UV-treated plasma fraction.
 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei vor dem Auftrennen ein Antikoa­ gulanz, insbesondere Heparin, zugefügt wird.2. The method according to claim 1, wherein prior to separating an anticoagulant gulant, especially heparin, is added. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Auftrennung durch Membranplasmaseparation oder durch kontinuierliche oder diskontinu­ ierliche Plasmaseparation mittels Zentrifugen erfolgt.3. The method according to claim 1 or 2, wherein the separation by Membrane plasma separation or by continuous or discontinuous ierliche plasma separation is carried out by means of centrifuges. 4. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, wobei vor, während und/oder nach der UV-Behandlung der Plasmafraktion diese thermisch behandelt und/oder mit immununterstützenden Mitteln versetzt wird.4. The method according to one or more of claims 1 to 3, wherein before, during and / or after the UV treatment of the plasma fraction this thermally treated and / or treated with immune support agents will. 5. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, wobei die UV-Behandlung bei einer Wellenlänge von 250 bis 280 nm, vorzugs­ weise 260 bis 270 nm und insbesondere bei 265 nm erfolgt.5. The method according to one or more of claims 1 to 4, wherein the UV treatment at a wavelength of 250 to 280 nm, preferably wise takes place at 260 to 270 nm and in particular at 265 nm. 6. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Dauer der UV-Behandlung oder der UV- und thermischen Behandlung 5 bis 30 s, vorzugsweise 10 bis 20 s beträgt.6. The method according to one or more of claims 1 to 5, wherein the duration of the UV treatment or the UV and thermal treatment is 5 to 30 s, preferably 10 to 20 s. 7. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüchen 1 bis 6, wobei durch die UV-Behandlung oder die UV- und thermische Behandlung eine Erwärmung der Plasmafraktion auf 38 bis 45°C erfolgt. 7. The method according to one or more of claims 1 to 6, wherein by the UV treatment or the UV and thermal treatment one The plasma fraction is heated to 38 to 45 ° C. 8. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, wobei die UV-behandelte oder UV- und thermisch behandelte Plasmafraktion vor Vereinigung mit der korpuskulären Fraktion gekühlt wird, vorzugsweise auf eine Temperatur von 36 bis 38°C.8. The method according to one or more of claims 1 to 7, wherein the UV treated or UV and thermally treated plasma fraction Association with the corpuscular fraction is cooled, preferably to a temperature of 36 to 38 ° C. 9. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß durch das Verfahren hochinfektiöse Erreger, ausge­ wählt aus HIV, HBV, HCV, Arboviren der Gattung Flavivirus und Arenavi­ ren, inaktiviert werden.9. The method according to one or more of claims 1 to 8, characterized characterized that by the method highly infectious pathogens, aus chooses from HIV, HBV, HCV, arboviruses of the genus Flavivirus and Arenavi ren, be inactivated. 10. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, wobei das zu inaktivierende Blut dem Patienten entnommen und nach der Vi­ reninaktivierung direkt wieder zurückgegeben wird.10. The method according to one or more of claims 1 to 9, wherein the blood to be inactivated is taken from the patient and after the Vi reninactivation is returned directly. 11. Autologes Immunotherapieverfahren, umfassend ein Verfahren zur Inaktivierung von Viren im Blut gemäß einem oder mehreren der Ansprü­ che 1 bis 10.11. An autologous immunotherapy method comprising a method for Inactivation of viruses in the blood according to one or more of the claims che 1 to 10. 12. Vorrichtung zur Inaktivierung von Viren im Blut mit einer Plasmase­ parationseinrichtung (13, 14), die zugeführtes Blut in eine korpuskuläre Blutfraktion und in eine Plasmafraktion auftrennt, wobei die Plasmafrak­ tion einer Bestrahlungseinrichtung (6) in einer Bestrahlungsstrecke (18) zuführbar ist, die die Plasmafraktion einer UV-Lichtbestrahlung aussetzt, und mit einer Mischkammer (19), die die korpuskuläre Blutfraktion aus der Plasmaseparationseinrichtung (13, 14) und die UV-bestrahlte Plasma­ fraktion aus der Bestrahlungsstrecke (18) zusammenführt und mischt.12. Device for inactivating viruses in the blood with a plasmase paration device ( 13 , 14 ) which separates the supplied blood into a corpuscular blood fraction and a plasma fraction, the plasma fraction being able to be fed to an irradiation device ( 6 ) in an irradiation path (18 ), which exposes the plasma fraction to UV light irradiation, and with a mixing chamber ( 19 ) which brings together and mixes the corpuscular blood fraction from the plasma separation device (13 , 14 ) and the UV-irradiated plasma fraction from the irradiation path ( 18). 13. Vorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß vor der Plasmaseparationseinrichtung (13, 14) eine Dosiereinrichtung (12) für ein Antikoagulanz angeordnet ist. 13. The device according to claim 12, characterized in that a metering device ( 12 ) for an anticoagulant is arranged in front of the plasma separation device (13 , 14). 14. Vorrichtung nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Wellenlänge des UV-Lichtes der Bestrahlungseinrichtung (6) im Bereich von 250-280 nm, vorzugsweise von 260 bis 270 nm und insbesondere bei 265 nm liegt.14. Apparatus according to claim 12 or 13, characterized in that the wavelength of the UV light of the irradiation device ( 6 ) is in the range from 250-280 nm, preferably from 260 to 270 nm and in particular at 265 nm. 15. Vorrichtung nach einem oder mehreren der Ansprüche 12 bis 14, da­ durch gekennzeichnet, daß die Plasmaseparationseinrichtung aus einem Plasmafilter (13) oder einer Plasmazentrifuge (14) besteht.15. The device according to one or more of claims 12 to 14, characterized in that the plasma separation device consists of a plasma filter (13 ) or a plasma centrifuge (14 ). 16. Vorrichtung nach einem oder mehreren der Ansprüche 12 bis 15, da­ durch gekennzeichnet, daß zwischen der Plasmaseparationseinrichtung (13, 14) und der Mischkammer (19) eine Plasmapumpe (16) angeordnet ist.16. The device according to one or more of claims 12 to 15, characterized in that a plasma pump ( 16 ) is arranged between the plasma separation device (13 , 14 ) and the mixing chamber ( 19). 17. Vorrichtung nach einem oder mehreren der Ansprüche 12 bis 16, da­ durch gekennzeichnet, daß vor der Plasmaseparationseinrichtung (13, 14) und/oder vor der Mischkammer (19) eine Blutförderpumpe (11, 20) angeordnet ist.17. The device according to one or more of claims 12 to 16, characterized in that a blood pump ( 11 , 20 ) is arranged in front of the plasma separation device (13 , 14 ) and / or in front of the mixing chamber ( 19). 18. Vorrichtung nach einem oder mehreren der Ansprüche 12 bis 17, da­ durch gekennzeichnet, daß die Einwirkdauer des UV-Lichtes in der Be­ strahlungsstrecke (18) im Bereich zwischen 5 bis 30 s, vorzugsweise 10 bis 20 s, einstellbar ist.18. The device according to one or more of claims 12 to 17, characterized in that the duration of action of the UV light in the radiation path ( 18 ) is adjustable in the range between 5 to 30 s, preferably 10 to 20 s. 19. Vorrichtung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Ein­ stellung der Einwirkdauer mittels der Blutförderpumpen (11, 20) und/oder der Plasmapumpe (16) erfolgt.19. The device according to claim 18, characterized in that the setting of the exposure time by means of the blood pumps ( 11 , 20 ) and / or the plasma pump ( 16 ) takes place. 20. Vorrichtung nach einem oder mehreren der Ansprüche 12 bis 19, da­ durch gekennzeichnet, daß ein oder mehrere Drucksensoren (22, 24) den Druck des Blutes vor den Blutpumpen (11, 20) überwachen. 20. The device according to one or more of claims 12 to 19, characterized in that one or more pressure sensors ( 22 , 24 ) monitor the pressure of the blood upstream of the blood pumps ( 11 , 20). 21. Vorrichtung nach einem oder mehreren der Ansprüche 15 bis 20, da­ durch gekennzeichnet, daß ein Drucksensor (23) den Druck vor der Plas­ maseparationseinrichtung (13, 14) überwacht.21. The device according to one or more of claims 15 to 20, characterized in that a pressure sensor ( 23 ) monitors the pressure in front of the plasma separation device ( 13 , 14). 22. Vorrichtung nach einem oder mehreren der Ansprüche 12 bis 21, da­ durch gekennzeichnet, daß in Strömungsrichtung des Blutes hinter der Mischkammer (19) eine Absperreinrichtung (26) angeordnet ist.22. The device according to one or more of claims 12 to 21, characterized in that a shut-off device ( 26 ) is arranged in the flow direction of the blood behind the mixing chamber (19). 23. Vorrichtung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen der Mischkammer (19) und der Absperreinrichtung (26) ein Luftblasende­ tektor (25) einen ausgangsseitigen Leitungsabschnitt (27) überwacht und ein Sperrsignal an die Absperreinrichtung (26) überträgt, wenn Luftblasen im Leitungsabschnitt (27) vorhanden sind.23. The device according to claim 22, characterized in that between the mixing chamber ( 19 ) and the shut-off device (26 ) an air bubble end detector ( 25 ) monitors an output-side line section ( 27 ) and transmits a blocking signal to the shut-off device ( 26 ) when air bubbles in the Line section ( 27 ) are present. 24. Vorrichtung nach einem oder mehreren der Ansprüche 12 bis 22, da­ durch gekennzeichnet, daß vor oder in der Betrahlungsstrecke (18) eine Heinzeinrichtung (7) angeordnet ist, die die Plasmafraktion auf eine Tem­ peratur zwischen 38°C und 45°C erhitzt.24. The device according to one or more of claims 12 to 22, characterized in that a heating device ( 7 ) is arranged in front of or in the irradiation path (18 ), which heats the plasma fraction to a temperature between 38 ° C and 45 ° C . 25. Vorrichtung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die UV- Bestrahlungseinrichtung (6) zugleich als Heizeinrichtung (7) verwendet wird.25. Apparatus according to claim 24, characterized in that the UV irradiation is means (6) at the same time used as a heating device (7). 26. Vorrichtung nach Anspruch 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, daß die UV-bestrahlte Plasmafraktion vor dem Vermischen mit der korpusku­ lären Blutfraktion in der Mischkammer (19) mit einer zwischen der Be­ strahlungsstrecke (18) und der Mischkammer (19) angeordneten Kühl­ einrichtung (6) auf eine Temperatur von 36 bis 38°C kühlbar ist.26. The device according to claim 24 or 25, characterized in that the UV-irradiated plasma fraction prior to mixing with the korpusku lar blood fraction in the mixing chamber ( 19 ) with a between the loading radiation path (18 ) and the mixing chamber ( 19 ) arranged cooling device ( 6 ) Can be cooled to a temperature of 36 to 38 ° C. 27. Vorrichtung nach einem oder mehreren der Ansprüche 12 bis 26, da­ durch gekennzeichnet, daß eine Injektionseinrichtung (9) zum Zugeben von immununterstützenden Medikamenten zu der UV-behandelten Plas­ mafraktion vor der Mischkammer (19) angeordnet ist. 27. The device according to one or more of claims 12 to 26, characterized in that an injection device ( 9 ) for adding immune-supporting drugs to the UV-treated plasma fraction is arranged in front of the mixing chamber ( 19 ). 28. Vorrichtung nach einem oder mehreren der Ansprüche 12 bis 27, da­ durch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung zur Online-Inaktivierung von Viren im Blut geeignet ist.28. The device according to one or more of claims 12 to 27, there characterized in that the device for online inactivation of Viruses in the blood is suitable. 29. Immunotherapievorrichtung, umfassend eine Vorrichtung nach einem der Ansprüche 12 bis 28 zur autologen Immunotherapie eines Patienten.29. An immunotherapy device comprising a device according to a of claims 12 to 28 for the autologous immunotherapy of a patient.
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