DE60021403T2

DE60021403T2 - Isoalloxazinderivate zur neutralisierung von biologischen schmutzstoffen

Info

Publication number: DE60021403T2
Application number: DE60021403T
Authority: DE
Inventors: Stewart Matthew PLATZ; Paul Raymond GOODRICH
Original assignee: Gambro Inc
Current assignee: Terumo BCT Biotechnologies LLC
Priority date: 1999-10-19
Filing date: 2000-09-15
Publication date: 2006-04-27
Anticipated expiration: 2020-09-16
Also published as: US20010024781A1; EP1221982A1; AU7580700A; JP2003512340A; US6828323B2; CA2387779C; CA2387779A1; WO2001028599A1; DE60021403D1; ATE299713T1; EP1221982B1; US6268120B1

Description

Die Verunreinigungen von Blutvorräten mit infektiösen Mikroorganismen wie HIV, Hepatitis und anderen Viren und Bakterien stellt eine ernsthafte Gesundheitsgefährdung für die Menschen dar, die auf Vollbluttransfusionen angewiesen sind oder denen verschiedene Blutkomponenten wie Blutplättchen, rote Blutkörperchen, Blutplasma, Faktor VIII, Plasminogen, Fibronectin, Antithrombin III, Cryopräzipitat, menschliche Plasmaproteinfraktionen, Albumin, Immunserumglobulin, Prothrombinkomplexplasma-Wachstumshormone und andere aus Blut isolierte Komponenten verabreicht werden. Mit den derzeit verfügbaren Verfahren zur Untersuchung von Blut werden Kontaminanten eventuell nicht entdeckt. Daher ist es notwendig, Sterilisierungsverfahren zu entwickeln, die alle infektiösen Viren und andere Mikroorganismen effektiv neutralisieren, aber die zellulären Blutkomponenten nicht schädigen, die erwünschten biologischen Aktivitäten von Proteinen nicht beeinträchtigen und vorzugsweise nicht entfernt werden müssen, ehe das Blutprodukt dem Patienten verabreicht wird.
Die Verwendung von Photosensibilisatoren, Verbindungen, die Licht einer definierten Wellenlänge absorbieren und die absorbierte Energie zu einem Energieakzeptor weiterleiten, ist für die Sterilisierung von Blutbestandteilen vorgeschlagen worden. Verschiedene Photosensibilisatoren sind zur Verwendung als Blutadditive vorgeschlagen worden. Eine Prüfung einiger Photosensibilisatoren einschließlich Psoralene und einige Fragen zur Bedeutung der Wahl von Photosensibilisatoren zur Dekontamination von Blutprodukten werden in R. P. Goodrich et al. (1997), "The Design and Development of Selective, Photoactivated Drugs for Sterilizsation of Blood Products", Drugs of the Future 22: 159–171, erörtert.
Einige Photosensibilisatoren, die zur Verwendung bei der Sterilisierung von Blutkomponenten vorgeschlagen wurden, haben unerwünschte Eigenschaften. Beispielsweise schlägt EP-A-0 196 515, die am 8. Oktober 1986 veröffentlicht wurde, die Verwendung nichtendogener Photosensibilisatoren wie Porphyrine, Psoralene, Acridin, Toluidine, Flavin (Acriflavinhydrochlorid), Phenothiazinderivate und Farbstoffe wie Neutralrot und Methylenblau als Blutadditive vor. Ein anderes Molekül, Chlorpromazin, wurde als Photosensibilisator verwendet. Allerdings ist seine Brauchbarkeit durch die Tatsache eingeschränkt, dass es aus jedem Fluid, das einem Patienten nach der Dekontamination verabreicht wird, entfernt werden sollte, weil es sedierend wirkt. Protoporphyrin, das im Körper vorkommt, kann zu einem Photosensibilisator verstoffwechselt werden, doch seine Brauchbarkeit ist begrenzt, weil es die erwünschten biologischen Aktivitäten der Proteine abbaut.
Neben Molekülen, die als Photosensibilisatoren dienen können, wurden Alkylierungsmittel zur Verwendung bei der Neutralisierung von Blutkontaminanten vorgeschlagen. Man nimmt an, dass Alkylierungsmittel Mikroorganismen dadurch desaktivieren, dass sie die nucleophilen Gruppen von Aminosäureresten und Nucleinsäurebasen bei einem bestimmten pH-Wert alkylieren. Von Ethylenimin wurde berichtet, dass es bestimmte Viren desaktiviert (US-A-5,891,075 (Budowsky et al.), WO 97/07674 (veröffentlicht am 6. März 1997).
Die US-Patentanmeldung Nr. 09/119,666 und die Teilfortführungsanmeldung 09/357,188 beschreiben Verfahren und Apparate zur Neutralisierung biologischer Kontaminanten unter Verwendung von Photosensibilisatoren, darunter 7,8-Dimethyl-10-ribitylisoalloxazin (Riboflavin).
7,8-Dimethyl-10-ribitylisoalloxazin
7,8-Dimethyl-10-ribitylisoalloxazin (Riboflavin oder Vitamin B2) absorbiert Licht von etwa 200 bis 500 nm. Der Ringsystemkern von 7,8-Dimethyl-10-ribitylisoalloxazin ist beständig gegen den Abbau durch Licht, aber die Ribitylseitenkette von Riboflavin wird durch Licht abgebaut. Abhängig von den Bedingungen kann die Photolyse von 7,8-Dimethyl-10-ribitylisoalloxazin Lumichrom (7,8- Dimethylalloxazin) bilden. 7,8-Dimethylalloxazin absorbiert ultraviolettes (UV) Licht stark und sichtbares Licht nur schwach.
7,8-Dimethylalloxazin
US-A-5,811,144 erörtert die Behandlung von Bier mit sichtbarem Licht unter im Wesentlichen anaeroben Bedingungen um angeblich den Riboflavingehalt des Biers zu verringern.
Man geht davon aus, dass kleine Moleküle wie solche, die im Folgenden zu sehen sind und von der Ribitylseitenkette abgeleitet werden, Produkte der Photolyse von Riboflavin sind.
Die unvollständige Photolyse von Riboflavin führt zu isoalloxazinhaltigen Zwischenprodukten (E. C. Smith und D. E. Metzler (1963), J. Am. Chem. Soc. 85: 3285–3288; W. L. Carins und D. E. Metzler (1971), J. Am. Chem. Soc. 93: 2772–2777; G. E. Treadwell et al. (1968), J. Chromatog. 35: 376–388). Einige der identifizierten Verbindungen sind:
Diese Verbindungen absorbieren sichtbares Licht und können je nach den experimentellen Bedingungen bei Beendigung der Photolyse entweder zu Lumichrom oder einem anderem Riboflavinmetaboliten, Lumiflavin (7,8,10-Trimethylisoalloxazin) umgewandelt werden.
7,8,10-Trimethylisoalloxazin
Wie berichtet wird, werden Lumichrom und Lumiflavin durch die Photolyse von Milch hergestellt (O. W. Parks und C. Allen (1977), Dairy Sci. 60: 1038–1041; T. Toyosaki und A. Hayashi (1993), Milchwissenschaft 48: 607–609).
Als Ergebnis des Abbaus von 7,8-Dimethyl-10-ribitylisoalloxazin bei der Einwirkung von Licht wird unter Verwendung von 7,8-Dimethyl-10-ribitylisoalloxazin eine Kombination aus sichtbarem und UV-Licht bei Dekontaminationsverfahren bevorzugt. Da UV-Licht eine höhere Energie pro Photon hat als sichtbares Licht und weil UV-Licht durch nützliche Verbindungen im biologischen Fluid stärker absorbiert wird als sichtbares Licht, werden die nützlichen Verbindungen im die Kontaminanten enthaltenden biologischen Fluid stärker geschädigt, wenn UV-Licht in Kombination mit sichtbarem Licht verwendet wird, als bei der Verwendung von nur sichtbarem Licht.
Es besteht Bedarf an Verbindungen, die Mikroorganismen allein mit sichtbarem Licht neutralisieren.
Kurze Zusammenfassung der Erfindung
Zur Verfügung gestellt werden Verfahren zur Behandlung eines Fluids oder anderen Materials in vitro, um zumindest einige der Mikroorganismen und Leukozyten, die darin oder darauf vorhandenen sein können, ganz oder teilweise an der Replikation zu hindern. Solche Fluids können auch eine oder mehrere Komponenten, ausgewählt aus der aus Protein, z.B. biologisch aktivem Protein wie therapeutischem Protein, Blut und Blutbestandteilen bestehenden Gruppe, enthalten, ohne dass die biologische Aktivität solcher Komponenten zerstört wird. Diese Verfahren umfassen:

(a) die Zugabe zu dem Fluid von mindestens 1 μM eines Neutralisators für Mikroorganismen der Formel
in der R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, ggfs. substituiertem Hydrocarbyl, Alkohol, Amin, Polyamin, Sulfat, Phosphat, Halogen, ausgewählt aus der aus Chlor, Brom und Iod bestehenden Gruppe, Salzen der vorstehenden; und -NR^a-(CR^bR^c)_n-X, in der X ein aus der aus Chlor, Brom und Iod bestehenden Gruppe ausgewähltes Halogen ist, R^a, R^b und R^c unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, ggfs. substituiertem Hydrocarbyl und Halogen, ausgewählt aus der aus Chlor, Brom und Iod bestehenden Gruppe, und n eine ganze Zahl von 0 bis 20 ist; wobei eine ggfs. substituierte Hydrocarbylgruppe eine Gruppe ist, ausgewählt aus Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Ether, Polyether, Thioether, geradkettigen oder cyclischen Sacchariden, Ascorbat, Aminoalkyl-, Hydroxyalkyl-, Thioalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Arylgruppen, Isoalloxazinmolekülen, Aminosäure, Polyalkohol, Glycol, carbocyclischen Ringen und Kombinationen solcher Gruppen, von denen jede ggfs. mit Halogen(en), OH, SH, NH₂, COH, CO₂H, OR_a, SR_a, NR_aR_b, CONR_aR_b substituiert ist, wobei R_a und R_b unabhängig voneinander Alkyl-, ungesättigte Alkyl- oder Arylgruppen bedeuten; vorausgesetzt, dass R₁ nicht -OH oder eine geradkettige Alkylgruppe ist, wenn das zweite Kohlenstoffatom der Kette mit -OH oder =O substituiert ist, und R₁, R₄ und R₅ nicht alle Methylgruppen sind, wenn R₂, R₃ und R₆ alle Wasserstoff sind;
b) Exponieren des Fluids aus Schritt (a) an ein auslösendes Ereignis einer Lichtstrahlung oder eines pH, die bzw. der ausreicht, um den Mikroorganismenneutralisator zu aktivieren, wodurch die Mikroorganismen ganz oder teilweise an der Replikation gehindert werden.

In einer Verbindungsgruppe ist n eine ganze Zahl von 0 bis 5. In einer anderen Verbindungsgruppe ist n eine ganze Zahl von 0 bis 10, In einer weiteren Verbindungsgruppe ist n eine ganze Zahl von 0 bis 20.
Zur Verfügung gestellt wird ein Fluid mit biologisch aktivem Protein, Blut oder Blutbestandteilen und einem Neutralisator für Mikroorganismen, der durch das vorstehende Verfahren erhältlich ist. Das Fluid kann auch neutralisierte Mikroorganismen enthalten. Ferner wird ein Blutprodukt zur Verfügung gestellt, das einen durch das vorstehende Verfahren erhältlichen Neutralisator für Mikroorganismen enthält.
Zur Verfügung gestellt werden Verbindungen der Struktur
in der R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, ggfs. substituiertem Hydrocarbyl, Alkohol, Amin, Polyamin, Sulfat, Phosphat, Halogen, ausgewählt aus der aus Chlor, Brom und Iod bestehenden Gruppe, Salzen der vorstehenden;
und -NR^a-(CR^bR^c)_n-X, in der X ein aus der aus Chlor, Brom und Iod bestehenden Gruppe ausgewähltes Halogen ist, R^a, R^b und R^c unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, ggfs. substituiertem Hydrocarbyl und Halogen, ausgewählt aus der aus Chlor, Brom und Iod bestehenden Gruppe, und n eine ganze Zahl von 0 bis 20 ist;
vorausgesetzt, R₁ ist nicht -OH oder eine geradkettige Alkylgruppe, wenn das zweite Kohlenstoffatom der Kette mit -OH oder =O substituiert ist; und R₁ ist kein geradkettiges Alkyl mit 2, 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, das mit -OH, - COH endet, oder -H, wenn R₂, R₃ und R₆ H sind und R₄ und R₅ CH₃ sind;
R₁ ist nicht (CH₂CH₂-(CHOH)₂-CH₃ oder -CH₂CH₂(CHOH)₂-CH₂SO₄ oder 1'-D-Sorbityl oder 1'-D-Dulcityl oder 1'D-Rhamnityl oder 1'-D,L-Glyceryl oder -CH₂-O-C(O)-CH₃ oder CH₂-O-C(O)-CH₂CH₃ oder 2',3',4',5'-Di-O-isopropyridenriboflavin oder 8-Aminooctyl, wenn R₂, R₃ und R₆ H sind und R₄ und R₅ CH₃ sind;
R₁ ist nicht 1'-D-Sorbityl oder 1'-D-Dulcityl, wenn R₄ und R₅ beide Chloratome sind und wenn R₂, R₃ und R₆ alle Wasserstoffatome sind;
R₅ ist nicht Ethyl oder Chlor, wenn R₁ und R₄ Methyl sind und R₂, R₃ und R₆ alle Wasserstoffatome sind;
R₄ und R₅ sind nicht beide Methoxy oder beide Tetramethylen, wenn R₁ Methyl ist und R₂, R₃ und R₆ alle Wasserstoffatome sind;
R₂ ist nicht -CH₂CH₂NH, wenn R₁, R₄ und R₅ CH₃ sind und R₃ und R₆ H sind;
wenn R₁, R₄ und R₅CH₃ sind und R₃ und R₆ H sind;
R₅ ist nicht Chlor, wenn R₄ Methoxy ist und R₁ Ethyl-2'N-Pyrrolidino ist und R₂, R₃ und R₆ Wasserstoff sind;
R₁ ist nicht N,N-Dimethylaminopropyl oder N,N-Diethylaminoethyl, wenn R₅ Chlor oder Methyl ist und R₂, R₃, R₄ und R₆ Wasserstoff sind;
R₃ ist nicht -NH(CH₂CH₂)Cl, wenn R₆ -NH₂ ist und R₁, R₂, R₄ und R₅ H sind;
R₁, R₄ und R₅ sind nicht alle Methylgruppen, wenn R₂, R₃ und R₆ alle Wasserstoffatome sind;
R₁, R₄, R₅ und R₂ sind nicht alle Methylgruppen, wenn R₃ und R₆ Wasserstoffatome sind;
R₂ ist nicht Carboxymethyl, wenn R₁, R₄ und R₅ Methyl sind und R₃ und R₆ Wasserstoff sind;
R₄ ist nicht -NH₂, wenn R₁ und R₅ Methyl sind und R₂, R₃ und R₆ alle Wasserstoff sind;
R₁ ist keine Phenylgruppe, wenn R₄ und R₅ Methyl sind und R₂, R₃ und R₆ alle H sind;
R₁ ist nicht Methyl oder N,N-Dimethylaminoethyl, wenn R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ alle Wasserstoff sind;
R₂, R₄ und R₅ sind nicht alle Methyl, wenn R₁ Acetoxyethyl ist und R₃ und R₆ Wasserstoff sind;
R₅ ist nicht Methyl, wenn R₁ N,N-Diethylaminoethyl ist und R₂, R₃, R₄ und R₆ alle Wasserstoff sind;
R₄ und R₅ sind nicht beide Chlor, wenn R₁ Methyl ist und R₂, R₃ und R₆ alle Wasserstoff sind;
R₁ ist nicht Ethyl, β-Chlorethyl, n-Butyl, Anilino, Benzyl, Phenyl, p-Tolyl oder p-Anisyl, wenn R₅ NH₂ ist und R₂, R₃, R₄ und R₆ alle Wasserstoff sind;
und R₄ ist nicht Chlor, wenn R₁ N,N-Dimethylaminopropyl ist und R₂, R₃, R₅ und R₆ alle Wasserstoff sind.
In einer Verbindungsgruppe ist n eine ganze Zahl von 0 bis 5. In einer anderen Verbindungsgruppe ist n eine ganze Zahl von 0 bis 10, In einer weiteren Verbindungsgruppe ist n eine ganze Zahl von 0 bis 20.
Verbindungen, die eine beliebige Kombination von Substituenten oder Komponenten der vorstehend spezifizierten Markush-Gruppen enthalten, liegen im Rahmen der Erfindung. Alle erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der Lage, Mikroorganismen zu neutralisieren. Alle Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindungen können gleich oder alle unterschiedlich sein oder beliebige Kombinationen von Substituenten können gleich oder unterschiedlich sein. Substituenten mit spezifizierten Funktionen, z.B. solche, die der Verbindung Wasserlöslichkeit verleihen, können in beliebigen von R₁ bis R₆ enthalten sein.
Erfindungsgemäße Verbindungen umfassen alle Verbindungen mit der Isoalloxazinhauptkette (unten gezeigt)
worin R₁ bis R₆ mit verschiedenen an anderer Stelle beschriebenen Substituenten substituiert sind. Ausgenommen sind solche, die bereits in der Technik bekannt sind. Die in den Verbindungen enthaltenen und in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Substituenten können alle beliebigen Substituenten sein, die keine Strukturen oder Reaktivitäten aufweisen, die die gewünschte Neutralisation von Mikroorganismen durch den Mikroorganismenneutralisator stören könnten. Dies kann ohne übermäßiges Experimenten von Fachleuten ohne weiteres festgestellt werden.
Die Erfindung stellt eine Klasse von Verbindungen zur Verfügung, in denen eine Vielzahl von R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ weder CH₃ noch H sind, sowie eine Klasse von Verbindungen, in denen eines von R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ weder CH₃ noch H ist. Spezielle Ausführungsformen von Verbindungen dieser Klassen umfassen solche, in denen ein Rest R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ oder R₆, der weder CH₃ noch H ist, dem Neutralisator für Mikroorganismen starke Wasserlöslichkeit verleiht. Bevorzugte Beispiele dieser Verbindungen sind:
in denen R ein Substituent ist, der dem Molekül Wasserlöslichkeit verleiht, darunter, aber nicht beschränkt auf Ascorbat, Alkohol, Polyalkohol; Amin oder Polyamine, geradkettige oder cyclische Saccharide, Sulfate, Phosphate, Alkylketten, die ggfs. an einer beliebigen Position mit -OH substituiert sind, Glycole, darunter Polyethylenglycol und Polyether.
Eine weitere Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen schließt diejenigen ein, in denen ein Rest R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ oder R₆, der weder CH₃ noch H ist, ein Halogen enthält oder ein Halogen ist, wobei das Halogen aus der aus Fluor, Chlor, Brom und Iod bestehenden Gruppe ausgewählt wird. Spezielle Ausführungsformen von Verbindungen dieser Klasse umfassen Verbindungen, in denen ein Rest R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ oder R₆, der weder CH₃ noch H ist, folgendes ist: -NR^a- (CR^bR^c)_n-X, in der X ein aus der aus Chlor, Brom und Iod bestehenden Gruppe ausgewähltes Halogen oder eine wasserlösliche Gruppe ist, R^a, R^b und R^c unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoff und ggfs. substituiertem Carbyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind und n eine ganze Zahl von 0 bis 20 ist.
Bevorzugte Beispiele dieser Klasse sind:
worin W ein Substituent ist, der die Verbindung löslich in Wasser von einer Konzentration von mindestens 10 μM macht, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Ascorbat, Alkohol, Polyalkohol; Amin oder Polyamine, geradkettige oder cyclische Saccharide, Sulfate, Phosphate, Alkylketten, die ggfs. an einer beliebigen Position mit -OH substituiert sind, Glycole, darunter Polyethylenglycol und Polyether.
Eine andere spezielle Ausführungsform von Verbindungen, in denen ein Rest R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ oder R₆, der weder CH₃ noch H ist, ein Halogen enthält oder ein Halogen ist, enthält Verbindungen, in denen ein Rest R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ oder R₆, der weder CH₃ noch H ist, folgendes ist: X-(CH₂)_n-, wobei X ein aus der aus Fluor, Chlor, Brom und Iod bestehenden Gruppe ausgewähltes Halogen ist, und n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist. Vorzugsweise ist n entweder 1 oder 2.
Ein bevorzugtes Beispiel von Verbindungen dieser Klasse umfasst:
Andere Klassen von erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen solche, in denen R₁ CH₂(CH₂OH)₃-CH₂OH ist, und solche, in denen R₁ nicht CH₂(CH₂OH)₃-CH₂OH ist. Ebenfalls in den Rahmen der Erfindung fallen Verbindungen, in denen R₃ und R₆ H sind.
Definitionen
Eine "Carbonylverbindung" ist jede beliebige Verbindung, die eine Carbonylgruppe (-C=O) enthält. Der Begriff "Amin" bezeichnet eine primäre, sekundäre oder tertiäre Amingruppe. Ein "Polyamin" ist eine Gruppe, die mehr als eine Amingruppe enthält. Eine "Sulfatgruppe" ist ein Salz von Schwefelsäure. Sulfatgruppen umfassen auch die Gruppe (SO₄)^2–. "Phosphate" enthalten die Gruppe PO₄ ^3–. "Glycole" sind Gruppen mit zwei Alkoholgruppen pro Molekül der Verbindung. "Glycole" sind auch als "Diole bekannt. Ein Glycol wird durch die Formel C_nH_2n(OH)₂ dargestellt, in der n eine ganze Zahl ist. Ein "Aldehyd" ist eine Gruppe, die die Formel -(C=O)-H enthält. Ein "Keton" ist eine Gruppe der Formel R-(C=O)-R, in der R kein Wasserstoff ist. Die R-Gruppen auf Ketonen brauchen nicht gleich zu sein. Eine "Carbonsäure" ist eine Gruppe, die die Formel -COOH umfasst. Ein "Ether" ist eine Gruppe, die -O- enthält. Ein "Salz" ist eine Gruppe, in der ein Wasserstoffatom einer Säure durch ein Metallatom oder einen positiven Rest wie NH₄ ⁺ ersetzt wurde. "Ascorbat" schließt Gruppen folgender Formel ein:
Der Begriff "Hydrocarbyl" wird hier verwendet, um im Allgemeinen organische Gruppen zu bezeichnen. Diese bestehen aus Kohlenstoffketten, an denen Wasser und ggfs. andere Elemente befestigt sind. CH₂- oder CH-Gruppen und C-Atome der Kohlenstoffketten des Hydrocarbyls können durch ein oder mehrere Hetero atome (d.h. Atome, bei denen es sich nicht um Kohlenstoff handelt) ersetzt werden. Geeignete Heteroatome umfassen O-, S-, P- und N-Atome, sind aber nicht darauf beschränkt. Der Begriff Hydrocarbyl umfasst unter anderem Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Ether, Polyether, Thioether, geradkettige oder cyclische Saccharide, Ascorbat, Aminoalkyl, Hydroxyalkyl, Thioalkyl, Aryl und heterocyclische Arylgruppen, ggfs. substituierte Isoalloxazinmoleküle, Aminosäure, Polyalkohol, Glycol, Gruppen, die ein Gemisch aus gesättigten und ungesättigten Bindungen aufweisen, carbocyclische Ringe und Kombinationen solcher Gruppen. Der Begriff umfasst auch geradkettige, verzweigtkettige und cyclische Strukturen oder Kombinationen davon. Hydrocarbylgruppen sind ggfs. substituiert. Die Hydrocarbylsubstitution umfasst die Substitution an einem oder mehreren Kohlenstoffen in der Gruppe durch die Heteroatome enthaltenden Komponenten. Geeignete Substituenten für Hydrocarbylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Halogene, darunter Chlor, Fluor, Brom und Iod, OH, SH, NH₂, COH, CO₂H, OR_a, SR_a, NR_aR_b, CONR_aR_b, wobei R_a und R_b unabhängig voneinander Alkyl-, ungesättigte Alkyl- oder Arylgruppen sind.
Der Begriff "Aryl" hat seine in der Technik übliche Bedeutung und soll geradkettige, verzweigte und cyclische Alkylgruppen einschließen. Der Begriff umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, 2-Methylbutyl, 1-Methylbutyl, 1-Ethylpropyl, 1,1-Dimethlypropyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, n-Heptyl, 5-Methylhexyl, 4-Methylhexyl, 3-Methylhexyl, 2-Methylhexyl, 1-Methylhexyl, 3-Ethylpentyl, 2-Ethylpentyl, 1-Ethylpentyl, 4,4-Dimethylpentyl, 3,3-Dimethylpentyl, 2,2-Dimethylpentyl, 1,1-Dimethylpentyl, n-Octyl, 6-Methylheptyl, 5-Methylheptyl, 4-Methylheptyl, 3-Methylheptyl, 2-Methylheptyl, 1-Methylheptyl, 1-Ethylhexyl, 1-Propylpentyl, 3-Ethylhexyl, 5,5-Dimethylhexyl, 4,4-Dimethylhexyl, 2-2-Diethylbutyl, 3,3-Diethlybutyl und 1-Methyl-1-propylbutal. Alkylgruppen sind ggfs. substituiert. Niedere Alkylgruppen sind C₁-C₆-Alkyl und umfassen unter anderem Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppen.
Der Begriff "Cycloalkyl" bezeichnet Alkylgruppen mit einem Kohlenwasserstoffring, insbesondere solche mit Ringen aus 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Cycloalkylgruppen umfassen solche mit einer Alkylgruppensubstitution auf dem Ring. Cycloalkylgruppen können geradekettige und verzweigtkettige Teile umfassen. Cyc loalkylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und Cyclononyl. Cycloalkylgruppen können ggfs. substituiert sein.
Arylgruppen können mit einem, zwei oder mehr einfachen Substituenten substituiert sein, darunter Niedrigalkyl, z.B. Methyl, Ethyl, Butyl; Halo, z.B. Chloro, Bromo; Nitro; Sulfato; Sulfonyloxy; Carboxy; Carboniedrigalkoxy, z.B. Carbomethoxy, Carbethoxy; Amino; Mono- und Diniedrigalkylamino, z.B. Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Methylethylamino; Amido; Hydroxy; Niedrigalkoxy, z.B. Methoxy, Ethoxy und Niedrigalkanoyloxy, z.B. Acetoxy.
Der Begriff "ungesättigte Alkylgruppe" wird hier im Allgemeinen so verwendet, dass er auch Alkylgruppen einschließt, in denen eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen zu Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder Dreifachbindungen umgewandelt wurden. Der Begriff umfasst auch Alkenyl- und Alkynylgruppen im allgemeinsten Sinn. Der Begriff soll auch Gruppen mit einer oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen bzw. Kombinationen aus Doppel- und Dreifachbindungen einschließen. Ungesättigte Alkylgruppen schließen ohne Einschränkung ungesättigte geradkettige, verzweigte oder Cycloalkylgruppen ein. Ungesättigte Alkylgruppen umfassen ohne Einschränkung Vinyl, Alkyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Hexadienyl, Heptenyl, Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, Ethynyl, Propargyl, 3-Methyl-1-pentynyl und 2-Heptynyl ein. Ungesättigte Alkylgruppen können ggfs. substituiert sein.
Die Substitution von Alkyl-, Cycloalkyl- und ungesättigten Alkylgruppen schließt auch die Substitution an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen in der Gruppe durch Heteroatome enthaltende Gruppen ein. Geeignete Substituenten für diese Gruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf OH, SH, NH₂, COH, CO₂H, OR_c, SR_c, P, PO, NR_cR_d, CONR_cR_d und Halogene, insbesondere Chlor- und Bromverbindungen, bei denen R_c und R_d unabhängig voneinander Alkyl-, ungesättigte Alkyl- oder Arylgruppen sind. Bevorzugte Alkyl- und ungesättigte Alkylgruppen sind die niederen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylgruppen mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen.
Der Begriff "Aryl" wird hier dazu verwendet, um aromatische Gruppen zu bezeichnen, die mindestens einen Ring mit einem konjugierten pi-Elektronensystem aufweisen, und schließt ohne Einschränkungen carbocyclische Aryl-, Aralkyl-, heterocyclische Aryl-, Biaryl- und heterocyclische Biarylgruppen ein, die ggfs. alle substituiert sein können. Bevorzugte Arylgruppen haben einen oder zwei aromatische Ringe.
"Carbocyclisches Aryl" bezeichnet Arylgruppen, in denen die aromatischen Ringatome alle Kohlenstoffatome sind, und schließt ohne Einschränkungen Phenyl-, Biphenyl- und Naphthalingruppen ein.
"Aralkyl" bezeichnet eine mit einer Arylgruppe substituierte Alkylgruppe. Geeignete Aralkylgruppen umfassen unter anderem Benzyl, Phenethyl und Picolyl und können ggfs. substituiert sein. Aralkylgruppen umfassen solche mit heterocyclischen und carbocyclischen aromatischen Komponenten.
"Heterocyclische Arylgruppen" bezeichneten Gruppen mit mindestens einem heterocyclischen aromatischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen im Ring, wobei der Rest aus Kohlenstoffatomen besteht. Geeignete Heteroatome umfassen ohne Einschränkung Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff. Heterocyclische Arylgruppen umfassen unter anderem Furanyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrrolyl, N-Alkylpyrrolo, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Imidazolyl, Benzofuranyl, Chinolinyl und Indolyl, die ggfs. alle substituiert sind.
"Heterocyclisches Biaryl" bezeichnet heterocyclische Aryle, in denen eine Phenylgruppe in ortho-, meta- oder para-Stellung zum Befestigungspunkt des Phenylrings am Decalin oder Cyclohexan durch eine heterocyclische Arylgruppe substituiert ist. Heterocyclisches Biaryl schließt unter anderem Gruppen ein, die eine mit einem heterocyclischen aromatischen Ring substituierte Phenylgruppe aufweisen. Die aromatischen Ringe in der heterocyclischen Biarylgruppe können ggfs. substituiert sein.
"Biaryl" bezeichnet carbocyclische Arylgruppen, in denen eine Phenylgruppe in ortho-, meta- oder para-Stellung zum Punkt der Befestigung des Phenylrings am Decalin oder Cyclohexan durch eine carbocyclische Arylgruppe substituiert ist. Biarylgruppen umfassen unter anderen eine erste Phenylgruppe, die in ortho-, meta- oder para-Stellung zum Punkt der Befestigung des ersten Phenylrings an der Decalin- oder Cyclohexanstruktur mit einem zweiten Phenylring substituiert ist. Bevorzugt wird die para-Substitution. Die aromatischen Ringe in der Biarylgruppe können ggfs. substiuiert sein.
Die Arylgruppensubstitution umfasst Substituionen durch andere Gruppen als Aryl (ausschließlich H) an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen oder, wo möglich, an einem oder mehreren Heteroatomen in aromatischen Ringen in der Arylgruppe. Unsubstituiertes Aryl bezeichnet dagegen Arylgruppen, in denen die Kohlenstoffatome auf dem aromatischen Ring alle mit H substituiert sind, z.B. unsubstituiertes Phenyl (-C₆H₅) oder Naphthyl (-C₁₀H₇). Geeignete Substituenten für Arylgruppen umfassen unter anderem Alkylgruppen, ungesättigte Alkylgruppen, Halogene, OH, SH, NH₂, COH, CO₂H, OR_e, SR_e, NR_cR_f, wobei R_e und R_f unabhängig voneinander Alkyl-, ungesättigte Alkyl- oder Arylgruppen sind. Bevorzugte Substituenten sind OH, SH, OR_e und SR_e, wobei R_e ein Niedrigalkyl ist, d.h. eine Alkylgruppe mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen. Andere bevorzugte Substituenten sind Halogene, stärker bevorzugt Chlor oder Brom, und Niedrigalkyl- und ungesättigte Niedrigalkylgruppen mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen. Substituenten umfassen Brückengruppen zwischen aromatischen Ringen in der Arylgruppe, wie z.B. -CO₂-, -CO-, -O-, -S-, -P-, -NH-, -CH=CH- und - (CH₂)₁, wobei 1 eine ganze Zahl von 1 bis etwa 5 ist, und insbesondere -CH₂-. Beispiele von Arylgruppen mit Brückensubstituenten umfassen Phenylbenzoat. Substituenten umfassen auch Komponenten wie -(CH₂)₁-, -O-(CH₂)₁-, oder - OCO-(CH₂)₁-, wobei 1 eine ganze Zahl von etwa 2 bis 7 ist, und zwar angemessen für die Komponente, die zwei Ringatome in einem einzigen aromatischen Ring verbrückt, wie z.B. eine 1,2,3-4-Tetrahydronaphthalingruppe. Alkyl und ungesättigte Alkylsubstituenten von Arylgruppen können wiederum ggfs. wie vorstehend beschrieben für substituierte Alkyl- und ungesättigte Alkylgruppen substituiert werden.
Die Begriffe "Alkoxygruppe" und "Thioalkoxygruppe" (auch als Mercaptidgruppen, den Schwefelanalogen von Alkoxygruppen bekannt) haben ihre allgemein anerkannte Bedeutung. Alkoxygruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, sec-Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy, n-Pentyloxy, Neopentyloxy, 2-Methylbutoxy, 2-Methylbutoxy, 1-Ethylpropoxy, 1,1-Dimethylpropoxy, n-Hexyloxy, 1-Methylpentyloxy, 2-Methylpentyloxy, 3-Methylpentyloxy, 4-Methylpentyloxy, 3,3-Dimethylbutoxy, 2,2-Dimethoxybutoxy, 1,1-Dimethylbutoxy, 2-Ethylbutoxy, 1-Ethylbutoxy, 1,3-Di methylbutoxy, n-Pentyloxy, 5-Methylhexyloxy, 4-Methylhexyloxy, 3-Methylhexyloxy, 2-Methylhexyloxy, 1-Methylhexyloxy, 3-Ethylpentyloxy, 2-Ethylpentyloxy, 1-Ethylpentyloxy, 4,4-Dimethylpentyloxy, 3,3-Dimethylpentyloxy, 2,2-Dimethylpentyloxy, 1,1-Dimethylpentyloxy, n-Octyloxy, 6-Methylheptyloxy, 5-Methylheptyloxy, 4-Methylheptyloxy, 3-Methylheptyloxy, 2-Methylheptyloxy, 1-Methylheptyloxy, 1-Ethylhexyloxy, 1-Propylpentyloxy, 3-Ethylhexyloxy, 5,5-Dimethylhexyloxy, 4,4-Dimethylhexyloxy, 2,2-Diethylbutoxy, 3,3-Diethylbutoxy, 1-Methyl-1-propylbutoxy, Ethoxymethyl, n-Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, sec-Butoxymethyl, Isobutoxymethyl, (1-Ethyl-propoxy)methyl, (2-Ethylbutoxy)methyl, (1-Ethylbutoxy)methyl, (2-Ethylpentyloxy)methyl, (3-Ethylpentyloxy)methyl, 2-Methoxyethyl, 1-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 1-Methoxypropyl, 2-Ethoxypropyl, 3-n-(Propoxy)propyl, 4-Methoxybutyl, 2-Methoxybutyl, 4-Ethoxybutyl, 2-Ethoxybutyl, 5-Ethoxypentyl und 6-Ethoxyhexyl. Thioalkoxygruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf die Schwefelanaloge der vorstehend im einzelnen aufgeführten Alkoxygruppen.
"Gegebenenfalls" bedeutet, dass das nachstehend beschriebene Ereignis oder der Umstand eintreten kann, aber nicht muss, und dass die Beschreibung Fälle, in denen dieses Ereignis bzw. dieser Umstand eintritt, sowie Fälle, in denen er nicht eintritt, einschließt. Beispielsweise bedeutet "ggfs. substituiertes Phenyl", dass der Phenylrest substituiert sein kann oder nicht und dass die Beschreibung sowohl unsubstituierte Phenylreste als auch Phenylreste ohne Substitution einschließt.
Der hier verwendete Begriff "Aminosäuren" umfasst natürlich vorkommende und im Handel erhältliche Aminosäuren und deren optische Isomere. Typische natürliche und im Handel erhältliche Aminosäuren sind Glycin, Alanin, Serin, Homoserin, Threonin, Valin, Norvalin, Leucin, Isoleucin, Norleucin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Lysin, Ornithin, Histidin, Arginin, Cystein, Homocystein, Methionin, Phenylalanin, Homophenylalanin, Phenylglycin, o-, m- und p-Tyrosin, Tryptophan, Glutamin, Asparagin, Prolin und Hydroxyprolin. Der hier verwendete Begriff "Aminosäure" umfasst auch Aminosäurerückstände und Aminosäureseitenketten. Ein "Aminosäurerest" ist ein Aminosäurerest -NHCH(R)C(O)-, in dem R eine Aminosäureseitenkette ist, mit Ausnahme der Aminosäurereste von Prolin und Hydroxyprolin, die -N(CH₂-CH₂-CH₂)CHC(O)- bzw. -N(CH-CHOHCH₂)CHC(O)- sind. Eine Aminosäureseitenkette ist ein Rest, der auf dem α-Kohlenstoff einer hier definierten α-Aminosäure zu finden ist, wobei der Rest entweder Wasserstoff (Seitenkette von Glycin), Methyl (Seitenkette von Alanin) oder ein Rest ist, der durch eine Methylen- (-CH₂-) oder Phenylgruppe an den α-Kohlenstoff gebunden ist.
Ein geschütztes Glucosederivat hat seine in der Technik übliche Bedeutung und umfasst ein Glucosemolekül, bei dem einige der Hydroxylgruppen mit Acetatgruppen substituiert sind.
Das "In-Kontakt-Bringen" von Reaktionskomponenten bezeichnet die Bereitstellung eines Mediums und/oder einer Reaktionskammer, in das bzw. die die Reaktionskomponenten gemeinsam eingebracht werden, so dass sie miteinander reagieren können. Vorzugsweise sind die Reaktionskomponenten in einem Trägerfluid, bei dem es sich um ein flüssiges Medium handelt, suspendiert oder gelöst. "In-Kontakt-Halten der Reaktionskomponenten" bedeutet, dass die Komponenten so zusammen gehalten werden, dass sie miteinander reagieren können.
"Geradkettige oder cyclische Saccharide" umfassen geradkettige und cyclische Mono-, Di- und Polysaccharide, die ggfs. mit einer ggfs. acetylierten Aminogruppe substituiert sind. Geradkettige Saccharide, die in dieser Erfindung brauchbar sind, umfassen unter anderem Moleküle mit einer Kette von 5 oder 6 Kohlenstoffatomen mit einer oder mehreren daran befestigten -OH-Gruppen und entweder eine Aldehyd- oder Ketongruppe. Cyclische Saccharide sind Saccharide, die in Ringform vorliegen. Disaccharide sind Verbindungen, in denen zwei Monosaccharidgruppen verknüpft sind. Polysaccharide sind Verbindungen, in denen mehr als zwei Monosaccharidgruppen verknüpft sind. Spezifische Beispiele für in dieser Erfindung brauchbare Saccharide umfassen unter anderem Glucose, Ribose und Glucosamin.
"Isoalloxzin", "Isoalloxazinderivat" oder "Kernstruktur von Isoalloxazin" umfassen Verbindungen der Struktur
in der R₁ und R₆ mit verschiedenen, an anderer Stelle beschriebenen Substituenten substituiert sind.
Der hier verwendete Begriff "Neutralisation eines Mikroorganismus" oder "Neutralisieren" bedeutet, Mikroorganismen ganz oder teilweise an der Replikation zu hindern, entweder, indem man die Mikroorganismen abtötet oder ihre Fähigkeit zur Reproduktion stört. Ein "Neutralisator" ist eine Verbindung, die einen Mikroorganismus neutralisieren kann. Die in dieser Erfindung brauchbaren Neutralisatoren umfassen Moleküle mit der Kernstruktur von Isoalloxazin wie vorstehend definiert. Bei der "Aktivierung des Neutralisators der Mikroorganismen" handelt es sich darum, den Neutralisator der Mikroorganismen einem auslösenden Ereignis auszusetzen, das dafür sorgt, dass er aktiv für die Neutralisierung von Mikroorganismen wird.
Mikroorganismen umfassen Viren (sowohl extra- als auch intrazellulär), Bakterien, Bakteriophagen, Pilze, durch Blut übertragene Parasiten und Protozoen. Beispielhafte Viren umfassen den HIV-Virus, Hepatitis A, B und C Viren, Sindbisviren, Cytomegalovirus, den Virus der vesikulären Stomatitis, Herpes simplex-Viren, z.B. Typ I und II, humane T-lymphotrope Retroviren, HTLV-III, Lymphadenopathia-Virus LAV/IDAV, Parovirus, den durch Transfusionen übertragenen Virus (TT-Virus), Epstein-Barr-Virus und andere in der Technik bekannte Viren. Bakteriophagen umfassen ΦX174, Φ6, λ, R17, T₄ und T₂. Beispielhafte Bakterien umfassen P. aeruginosa, S. aureus, S. epidermidis, L. monocytogenes, E. coli, K. pneumoniae und S. marcescens. Die Neutralisierung weißer Blutkörperchen kann wünschenswert sein, wenn eine Unterdrückung der Immun- oder Autoimmunantwort erfolgen soll, z.B. in Prozessen, die die Transfusion roter Blutkörperchen, Thrombozyten oder Plasma einschließen, wenn noch Leukozyten des Spenders vorhanden sein können.
Das "auslösende Ereignis" bezeichnet den Reiz, der den Mikroorganismenneutralisator aktiviert. Auslösende Ereignisse sind die Einwirkung einer neutralisierungseffektiven Wellenlänge von Licht oder eines pH auf den Neutralisator, die bzw. der ausreicht, um den Neutralisator zum Neutralisieren von Mikroorganismen zu aktivieren.
"Wasserlösliche Gruppen" umfassen eine Gruppe, die der Verbindung im Wesentlichen Löslichkeit in Wasser verleiht, wenn sie als Substituent auf dem Neutralisator enthalten ist. Typischerweise ist die Verbindung bei einer Konzentration von etwa 10 bis 150 μM in Wasser löslich. Wasserlösliche Gruppen, von denen in dieser Erfindung die Rede ist, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Alkohole; Polyalkohole; geradkettige oder cyclische Saccharide, Amine und Polyamine; Sulfatgruppen; Phosphatgruppen; Ascorbatgruppen; Alkylketten, die ggfs. an einer beliebigen Position mit -OH substituiert sind; Glycole, einschließlich Polyethylenglycole und Polyether.
Der Begriff "biologisch aktiv" bedeutet, dass eine Veränderung in einem lebenden Organismus oder einer Komponente davon bewirkt werden kann. "Biologisch aktiv" bezüglich "biologisch aktiver Proteine", wie es hier heißt, bezieht sich nicht auf Proteine, die Teil der Mikroorganismen sind, welche neutralisiert werden. Ähnlich bedeutet "nichttoxisch" bezüglich der Neutralisatoren nur eine geringe oder gar keine Toxizität gegenüber Menschen und Säugetieren, aber nicht "nichttoxisch" für die Mikroorganismen, die damit neutralisiert werden. "Erhebliche Zerstörung" der biologischen Aktivität bedeutet, dass mindestens soviel zerstört wird wie durch Porphyrin und Porphyrinderivate, Metaboliten und Vorläufer, von denen bekannt ist, dass sie eine schädigende Wirkung auf biologisch aktive Proteine und Zellen von Menschen und Säugetieren haben. Ähnlich bedeutet "im Wesentlichen nichttoxisch" weniger toxisch als Porphyrin, Porphyrinderivate, Metaboliten und Vorläufer, die für die Sterilisierung von Blut bekannt sind. Vorzugsweise sind die Neutralisatoren weniger toxisch als Porphyrin, Porphyrinderivate, Metaboliten und Vorläufer, die für die Sterilisierung von Blut bekannt sind.
Der hier verwendete Begriff "Blutprodukt" umfasst Blutbestandteile und therapeutische Blutzusammensetzungen, die von Blut abgeleitete Proteine der vorstehend definierten Art umfassen. Fluids, die biologisch aktive Proteine anderer Art als von Blut abgeleitete umfassen, können ebenfalls durch die erfindungsgemäßen Verfahren behandelt werden. Solche Fluids können auch eine oder mehrere aus der aus Protein, z.B. biologisch aktivem Protein wie therapeutisches Protein, Blut und Blutbestandteilen, bestehenden Gruppe ausgewählte Komponenten enthalten, ohne deren biologische Aktivität zu zerstören.
Die erfindungsgemäßen Dekontaminationsverfahren unter Verwendung von Isoalloxazinderivaten wie vorstehend definiert zerstören die biologische Aktivität von anderen Fluidkomponenten als Mikroorganismen nicht wesentlich. Es wird so viel biologische Aktivität dieser Komponenten wie möglich erhalten, obwohl in bestimmten Fällen, wenn die Verfahren optimiert werden, ein gewisser Verlust der biologischen Aktivität, z.B. Denaturierung der Proteinkomponenten, gegen die effektive Dekontamination des Fluids abgewogen werden muss. Solange in den Fluidkomponenten ausreichend biologische Aktivität erhalten bleibt, um sie für ihre beabsichtigen oder natürlichen Zwecke nutzbar zu machen, gelten ihre biologischen Aktivitäten als nicht wesentlich zerstört.
Mit "Zersetzung" des Neutralisators bei Einwirkung von Licht ist seine chemische Umwandlung zu neuen Verbindungen gemeint. Ein Beispiel der Zersetzung des Neutralisators ist die Herstellung von Lumichrom bei Einwirkung sichtbaren Lichts auf Riboflavin.
Ein "Photosensibilisator" wird als jede Verbindung definiert, die Strahlung von einer oder mehreren definierten Wellenlängen absorbiert und dann die absorbierte Energie dazu nutzt, ein chemisches Verfahren durchzuführen. Erfindungsgemäße Photosensibilisatoren können Verbindungen einschließen, die vorzugsweise Nucleinsäuren adsorbieren und so ihre photodynamische Wirkung auf Mikroorganismen und Viren mit nur wenig oder gar keiner Wirkung auf ebenfalls vorhandene Zellen oder Proteine fokussieren. Auch andere erfindungsgemäße Photosensibilisatoren sind brauchbar, z.B. solche, die sauerstoffabhängige Singlettmechanismen verwenden.
Ein "Alkylierungsmittel" ist eine Verbindung, die mit Aminosäureresten und Nucleinsäurebasen reagiert und die Replikation von Mikroorganismen hemmt.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die erfindungsgemäßen Neutralisatoren von Kontaminanten neutralisieren Mikroorganismen dadurch, dass sie ein Ereignis auslösen, und zwar durch Exposition entweder an eine aktivierungseffektive Wellenlänge von Licht im UV/sichtbaren Bereich des Spektrums oder an einen aktivierungseffektiven pH. Der Neutralisator muss so beschaffen sein, dass er die erwünschten Komponenten des einer Dekontamination unterzogenen Fluids nicht wesentlich zerstört und sich außerdem vorzugsweise nicht zu Produkten zersetzt, die die gewünschten Komponenten im Wesentlichen zerstören oder signifikant Toxizität aufweisen oder sich im Wesentlichen in UV-Licht absorbierende Verbindungen zersetzen.
In Ausführungsformen der Erfindung, die Licht als auslösendes Ereignis verwenden, wird das eine geeignete Konzentration des Neutralisators enthaltende Fluid der Einwirkung von Lichtstrahlung geeigneter Wellenlänge ausgesetzt, um den Neutralisator zu aktivieren. Dazu wird eine Menge an Lichtstrahlung verwendet, die zur Aktivierung des Neutralisators ausreicht, aber nicht so viel, dass die biologischen Komponenten erheblich geschädigt oder die biologische Aktivität anderer im Fluid vorhandener Proteine wesentlich gestört werden könnte. Die eingesetzte Wellenlänge des Lichts und die Menge der Strahlung hängt vom gewählten Neutralisator ab. Das ist in der Technik bekannt oder kann von einem normalen Fachmann ohne übermäßiges Experimentieren anhand der Literatur oder durch direkte Messungen ohne weiteres festgestellt werden. Vorzugsweise wird durch die Lichtquelle UV/sichtbares Licht von etwa 320 nm bis etwa 700 nm, stärker bevorzugt etwa 365 nm bis etwa 650 nm Strahlung zur Verfügung gestellt. Die Menge an Neutralisator, die mit dem Fluid vermischt wird, reicht aus, um die Mikroorganismen darin angemessen zu neutralisieren. Vorzugsweise ist der Neutralisator im Fluid löslich und in einer Menge vorhanden, die unter der oberen Löslichkeitsgrenze des Neutralisators im Fluid liegt. Wie hier gelehrt, können optimale Konzentrationen gewünschter Neutralisatoren von Fachleuten ohne übermäßiges Experimentieren ohne weiteres festgestellt werden. Vorzugsweise wird die geringste wirksame Menge an Neutralisator verwendet. Der Neutralisator wird in einer Konzentration von mindestens 1 μm bis zu seiner Löslichkeit im Fluid verwendet, und typischerweise beträgt die Neutralisatorkonzentration etwa 10 μm. Auch andere Konzentrationen können verwendet werden. In der Lösung kann ein Überschuss an Neutralisator vorhanden sein. Der Neutralisator kann auch in einer Suspension verwendet werden, wenn er nicht im Fluid löslich ist, vorausgesetzt, dass ausreichend gemischt wird, um den Neutralisator mit dem Fluid in Kontakt zu bringen. Der Neutralisator kann auch aus dem Fluid entfernt werden, ehe dieses einem Patienten verabreicht wird. Alle anderen Parameter, die eine Rolle beim Dekontaminationssystem spielen können, darunter die geeigneten Temperaturen für die Reaktion des Neutralisators sowie die Bereiche für Temperatur, Lichtstrahlungsintensität und Dauer und die Neutralisatorkonzentration, bei der die mikrobielle Neutralisierung optimiert und Schäden an erwünschten Proteinen und/oder Zellkomponenten im Fluid minimiert werden, lassen sich ebenfalls entweder nach dem Wissen des Standes der Technik oder von einem normalen Fachmann anhand von Literaturquellen oder direkten Messungen ohne weiteres feststellen.
In erfindungsgemäßen Ausführungsformen, bei denen der pH zur Neutralisierung der Kontaminanten verwendet wird, werden der geeignete pH, die effektive Kon zentration des Neutralisators und andere Parameter auf einem normalen Fachmann bekannte Art und Weise festgestellt. In besonderen Ausführungsformen kann das In-Kontakt-Bringen des Kontaminantenneutralisators mit dem die zu neutralisierenden Mikroorganismen enthaltenden Fluid bereits ausreichen, ihn zu aktivieren (d.h. wenn der pH zur Aktivierung des Mikroorganismenneutralisators eingesetzt wird, kann möglicherweise auf das auslösende Ereignis verzichtet werden). Eine effektive Konzentration beträgt im Allgemeinen etwa 10 bis 100 μm. Ein pH von etwa 5 bis etwa 8 ist im Allgemeinen effektiv, um den Neutralisator zu aktivieren. Auch andere Konzentrationen und pH-Werte können verwendet werden.
Eine Lösung oder Suspension eines Kontaminantenneutralisators kann hergestellt, gelagert und bei Bedarf verwendet werden, indem man sie mit dem Kontaminanten enthaltenden Fluid oder einer anderen Substanz in Kontakt bringt und sie einem auslösenden Ereignis aussetzt.
Wenn solche Systemanforderungen einmal festgelegt sind, kann der geeignete Apparat entworfen werden. Beispielsweise können diskontinuierliche oder Durchflusssysteme verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Isoalloxazinderivate können in den in US-A-5,290,221, 5,536,238, 5,290,221 und 5,536,238 [AdÜ: doppelt!] sowie den US-Anmeldungen Nr. 09/119,666 und 09/357,188 beschriebenen Dekontaminationssystemen verwendet werden. Im Allgemeinen wird das Fluid, das dekontaminiert werden soll, mit Neutralisator vermischt. Wenn Licht dazu eingesetzt wird, die Kontaminanten zu neutralisieren, werden das Fluid und der Neutralisator bei geeigneter Wellenlänge mit einer ausreichenden Menge Licht bestrahlt, um den Neutralisator zu aktivieren, damit dieser so mit den Mikroorganismen im Fluid reagiert, dass sie neutralisiert werden. Wenn der pH dazu eingesetzt wird, die Kontaminanten zu neutralisieren, wird der pH des Fluids und des Neutralisators bei Bedarf auf in der Technik bekannte Weise verändert.
Beispiele von Materialien, die durch die erfindungsgemäßen Verfahren behandelt werden können, sind Vollblut und wässrige Zusammensetzungen, die biologisch aktive, von Blut oder Blutbestandteilen abgeleitete Proteine enthalten. Gepackte rote Blutkörperchen, Thrombozyten und Plasma (frisch oder frisch gefrorenes Plasma) sind beispielhaft für solche Blutbestandteile. Außerdem können durch das erfindungsgemäße Verfahren therapeutische Proteinzusammensetzungen behandelt werden, die von Blut abgeleitete Proteine enthalten, z.B. Fluids, die biologisch aktive, bei der Behandlung medizinischer Erkrankungen brauchbare Protei ne enthalten. Zum Beispiel können Faktor VIII, von Willebrand-Faktor, Faktor IX, Faktor X, Faktor XI. Hageman-Faktor, Prothrombin, Antithrombin III, Fibronectin, Plasminogen, Plasmaproteinfraktion, Immunserumglobulin, modifiziertes Immunglobulin, Albumin, Plasmawachstumshormon, Somatomedin, Plasminogenstreptokinase-Komplex, Ceruloplasmin, Transferrin, Haptoglobin, Antitrypsin und Prekallikrein durch die erfindungsgemäßen Dekontaminationsverfahren behandelt werden. Andere Fluids, die von der erfindungsgemäßen Behandlung profitieren könnten, sind peritoneale Lösungen, die für die peritoneale Dialyse verwendet werden. Manchmal werden diese während des Anschließens kontaminiert, was zu Bauchfellinfektionen führen kann.
Dieses Verfahren ist auch brauchbar für die Behandlung anderer Fluids, darunter Fluids, die zur Ernährung von Menschen und Tieren bestimmt sind, wie Wasser, Obst, Milch, Brühen, Suppen und dergleichen. Das Verfahren eignet sich auch zur Behandlung parenteraler Lösungen. Ferner kann die Erfindung zur Behandlung von Oberflächen eingesetzt werden, wie in der US-Anmeldung Nr. 09/119,666 beschrieben. Die erfindungsgemäßen Isoalloxazinderivatverbindungen können auch zur Beschichtung von Flächen wie Schlauchsets für Blut oder zur peritonealen Dialyse verwendet werden, um sterile Verbindungen und sterile Anschlüsse sicherzustellen.
Angewendet werden kann der Neutralisator in einem geeigneten Träger wie Wasser oder einer Lösung, die andere Behandlungsadditive enthält, und zwar durch Sprühen, Eintauchen, Auftragen mit einem Lappen oder auf andere in der Technik bekannte Weise. Die Menge an Neutralisator und die Bedingungen, mit denen der für die Behandlung erforderliche Neutralisator aktiviert wird, lassen sich von einem Fachmann ohne übermäßiges Experimentieren ohne weiteres feststellen, je nach dem Ausmaß der Kontamination und dem behandelten Material.
Der aktivierte Neutralisator kann die vorhandenen Mikroorganismen neutralisieren, z.B. dadurch, dass er ihre Replikation verhindert. Dies kann durch Aktivierung des Moleküls mit UV/sichtbarem Licht oder durch die Art des Substituenten auf dem Isoalloxazinkern und eine Veränderung des pH-Wertes des Systems bei Abwesenheit von Licht erfolgen. Die Spezifität der Wirkung des Neutralisators kann durch die große Nähe des Neutralisators zur Nucleinsäure der Mikroorganismen verliehen werden, und dies kann aus der Bindung des Neutralisators an die Nucleinsäure resultieren. "Nucleinsäure" umfasst Ribonucleinsäure (RNA) und Desoxyribonucleinsäure (DNA). Andere Neutralisatoren können dadurch wirken, dass sie an Zellmembranen binden, oder durch andere Mechanismen. Der Neutralisator kann auch durch kovalentes Kuppeln an einen Antikörper, vorzugsweise einen spezifischen monoklonalen Antikörper des Mikroorganismus auf den zu neutralisierenden Mikroorganismus gerichtet werden.
Es können dem Fluid auch sogenannte Verbesserungsmittel zugesetzt werden, um das Verfahren effizienter und selektiver zu machen. Solche Verbesserungsmittel umfassen Antioxidantien oder andere Mittel, mit denen Schädigungen der gewünschten Fluidkomponenten vermieden werden oder die Geschwindigkeit der Neutralisation der Mikroorganismen erhöht wird. Beispielhaft dafür sind Adenin, Histidin, Cystein, Tyrosin, Tryptophan, Ascorbat, N-Acetyl-L-cystein, Propylgallat, Glutathion, Mercaptopropionylglycin, Dithiothreotol, Nicotinamid, BHT, BHA, Lysin, Serin, Methionin, Glucose, Mannit, Trolox, Glycerol und deren Gemische.
Die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Neutralisierung von Mikroorganismen erfordert, dass man das Isoalloxazinderivat mit dem zu dekontaminierenden Material mischt oder in Kontakt bringt. Das Mischen oder In-Kontakt-bringen kann dadurch erfolgen, dass man den Neutralisator oder eine den Neutralisator enthaltende Lösung einfach zu einem Fluid gibt, das dekontaminiert werden soll. In einer Ausführungsform, in der Licht zur Neutralisierung der Mikroorganismen verwendet wird, lässt man das zu dekontaminierende Material, dem ein durch Licht ausgelöster Neutralisator zugesetzt worden war, an einer Lichtstrahlungsquelle vorbeifließen. Der Fluss des Materials sorgt im Allgemeinen für ausreichend Turbulenz, um den Neutralisator in dem zu dekontaminierenden Fluid zu verteilen. In einer anderen Ausführungsform werden das Fluid und der durch Licht ausgelöste Neutralisator in einen lichtdurchlässigen Behälter gegeben und chargenweise bestrahlt, vorzugsweise unter Schütteln des Behälters, um den Photosensibilisator vollständig zu verteilen und das gesamte Fluid der Strahlungseinwirkung auszusetzen. In einer anderen Ausführungsform können unlösliche Materialien im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, z.B. durch Suspendieren des Isoalloxazinderivats im biologischen Fluid und Einwirkung des auslösenden Ereignisses auf das Fluid und das Isoalloxazinderivat. In einer anderen Ausführungsform wird die durch den pH aktivierte Verbindung in Kontakt mit dem zu behandelnden Fluid gebracht. In einigen Ausführungsformen unter Verwendung einer durch den pH aktivierten Verbindung muss der pH des Gemischs aus Fluid und Verbindung geändert werden, um die Neutralisation auf eine Fachleuten bekannte Weise, z.B. durch Verwendung einer Säure oder Base, auszulösen.
Beispiele
Beispiel 1 – Absorptionsprofil eines Isoalloxazinderivats
Eine Probe eines Isoalloxazinderivats wird über den Bereich von 200 bis 900 nm durch Einsatz eines UV-Abtastspektrophotometers analysiert. Für die Analyse wird die Probe in destilliertem Wasser gelöst. Man erhält ein Absorptionsspektrum, und die Extinktionskoeffizienten beim Maximalwert der Absorptionsfähigkeit und anderen relevanten Wellenlängen werden bestimmt. Aus dem Absorptionsspektrum und den Extinktionskoeffizienten bestimmt man die geeigneten Wellenlängen für die Bestrahlung. Eine geeignete Wellenlänge ist eine, bei der der Extinktionskoeffizient ausreicht, um eine angemessene Aktivierung des Sensibilisators in der Lösung sicherzustellen.
Beispiel 2 – Neutralisation von Mikroorganismen mit Isoalloxazinderivaten unter Einsatz von Licht
7,8,10-Trimethyl-3-sulfonylisoalloxazin wird in Blut bei einer Konzentration von 10 μM gelöst. Die Probe wird mit einem repräsentativen Mikroorganismus versetzt. Man erhält den Strom der Probe durch eine Bestrahlungskammer aufrecht und bestrahlt die Probe mit einer neutralisierend wirkenden Menge an Licht bei einer Wellenlänge, die man wie vorstehend beschrieben als geeignet für die Neutralisierung befunden hat. Das Ausmaß der Neutralisierung der Mikroorganismen wird durch in der Technik bekannte Verfahren gemessen.
Beispiel 3 – Studien über die pH-Sensibilität
7-Chlorethylamino-8,10-methylisoalloxazin wird in Blut bei Konzentrationen von 10 bis 100 μM gelöst. Die Lösungen werden mit einem repräsentativen Mikroorganismus versetzt. Aliquoten werden entfernt und der pH der unterschiedlichen Aliquoten mit Natriumcarbonaten auf 1,0, 3,0, 5,0, 7,0 und 9,0 eingestellt. Die Lösungen werden vermischt, um die Komponenten zu verteilen. Die Ergebnisse der Neutralisierung werden wie vorstehend beschrieben ermittelt.
Synthese
Carboxyriboflavin (1, D. McCormick (1970), J. Heter. Chem. 7: 447) wird in wässrigem Alkali photolysiert, um ein Carboxylumiflavin (2) herzustellen.
Die Verbindung 2 wird mit Oxyallylchlorid zu einem Säurechlorid 3 umgewandelt.
Die Verbindung 3 wird mit einem Ascorbation, Glucosamin, einem geschützten Glucosederivat oder Di- oder Triethylenglycol umgesetzt, um ein wasserlösliches Derivat 4 herzustellen, bei dem die lichtempfindliche wasserlösliche Komponente W weit vom amidhaltigen Ring entfernt ist.
Die Verbindung 3 wird mit Natriumazid in Aceton umgesetzt, um eine Umlagerung nach Curtius zu bewirken. Dadurch entsteht nach der Aufbereitung die Verbindung 5. Diese Reaktion ersetzt effektiv eine CO₂H-Gruppe durch eine NH₂-Gruppe.
Lumiflavinamin 5 wird durch das Verfahren von J. L. Everett et al. (1953), J. Chem. Soc., S. 2386, in die Verbindung 6 umgewandelt.
Eines der Chloratome aus 6 wird durch W ersetzt, um die Verbindung wasserlöslich zu machen.
Riboflavinmethanol wird durch das Verfahren von McCormick synthetisiert und ergibt nach der Photolyse Luminflavin Methanol 7.
Die Hydroxylgruppe wird wie vorstehend beschrieben durch eine Wassergruppe (z.B., W, 8) ersetzt.
Das N-3(R₂) von Lumiflavin wird nach dem Verfahren von P. Hemmerich (1964), Helv. Chim. Acta 47: 464, alkyliert. Dieses Verfahren ist dazu bestimmt, wasserlösliche Gruppen an (R₂) (z.B. 9) anzubringen.
Dieses Lumiflavin ist wasserlöslich, absorbiert sichtbares Licht und sollte sich bei der Photolyse mit sichtbarem Licht nicht aufspalten.
Die entsprechende Serie 10 und 11 wird durch die Anwendung bekannter Reaktionen gebildet.
Sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die vorstehenden Verfahren oder durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Möglich ist auch eine Adaption der vorstehenden Verfahren oder in der Technik bekannten Verfahren. Außerdem können die spezifizierten Reaktanten durch andere ersetzt werden, die eine ähnliche Funktion erfüllen.

Claims

Verfahren zur Behandlung eines Fluids in vitro, um Mikroorganismen, die darin vorhanden sein können, ganz oder teilweise an einer Replikation zu hindern, wobei das Verfahren umfasst: (a) die Zugabe zu dem Fluid von mindestens 1 μM eines Neutralisators für Mikroorganismen der Formel
in der R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, ggfs. substituiertem Hydrocarbyl, Alkohol, Amin, Polyamin, Sulfat, Phosphat, Halogen, ausgewählt aus der aus Chlor, Brom und Iod bestehenden Gruppe, Salzen der vorstehenden; und -NR^a-(CR^bR^c)_n-X, in der X ein aus der aus Chlor, Brom und Iod bestehenden Gruppe ausgewähltes Halogen ist, R^a, R^b und R^c unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, ggfs. substituiertem Hydrocarbyl und Halogen, ausgewählt aus der aus Chlor, Brom und Iod bestehenden Gruppe, und n eine ganze Zahl von 0 bis 20 ist; wobei eine ggfs. substituierte Hydrocarbylgruppe eine Gruppe ist, ausgewählt aus Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Ether, Polyether, Thioether, geradkettigen oder cyclischen Sacchariden, Ascorbat, Aminoalkyl-, Hydroxyalkyl-, Thioalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Arylgruppen, Isoalloxazinmolekülen, Aminosäure, Polyalkohol, Glycol, carbocyclischen Ringen und Kombinationen solcher Gruppen, von denen jede ggfs. mit Halogen(en), OH, SH, NH₂, COH, CO₂H, OR_a, SR_a, NR_aR_b, CONR_aR_b substituiert ist, wobei R_a und R_b unabhängig voneinander Alkyl-, ungesättigte Alkyl- oder Arylgruppen bedeuten; vorausgesetzt, dass R₁ nicht -OH oder eine geradkettige Alkylgruppe ist, wenn das zweite Kohlenstoffatom der Kette mit -OH oder =O substituiert ist, und R₁, R₄ und R₅ nicht alle Methylgruppen sind, wenn R₂, R₃ und R₆ alle Wasserstoff sind; b) Exponieren des Fluids aus Schritt (a) an ein auslösendes Ereignis einer Lichtstrahlung oder eines pH, die bzw. der ausreicht, um den Mikroorganismenneutralisator zu aktivieren, wodurch die Mikroorganismen ganz oder teilweise an der Replikation gehindert werden.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Fluid ein Lebensmittelprodukt, ein für den Verbrauch durch Menschen oder Tiere bestimmtes Getränk oder eine peritoneale Dialyselösung ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Fluid eine oder mehrere Komponenten enthält, ausgewählt aus der aus Protein, Blut und Blutbestandteilen bestehenden Gruppe.
Verfahren nach Anspruch 3, bei dem R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, ggfs. substituiertem Alkohol, geradkettigem oder cyclischem Saccharid, Aminosäure, Amin, Polyamin, Polyether, Polyalkohol, Sulfat, Phosphat, Carbonyl, Glycol, Halogen, ausgewählt aus der aus Chlor, Brom und Iod bestehenden Gruppe, Aldehyd, Keton, Carbonsäure und Ascorbat.
Verfahren nach Anspruch 3, bei dem das auslösende Ereignis eine Lichtstrahlung ist, die ausreicht, um den Mikroorganismenneutralisator zu aktivieren.
Verfahren nach Anspruch 3, bei dem das auslösende Ereignis ein pH ist, der ausreicht, um den Mikroorganismenneutralisator zu aktivieren.
Verfahren nach Anspruch 3, bei dem die Mikroorganismen ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus HIV-Viren, Hepatitisviren, Sindbisviren, Cytomegalovirus, dem Virus der vesikulären Stomatitis, Herpes simplex-Viren, Vaccinia-Virus, humanen T-lymphotropen Retroviren, HTLV-III, Lymphadenopathia-Virus LAV/IDAV, Parovirus, dem durch Transfusionen übertragenen Virus (TT-Virus), Epstein-Barr- Virus, Bakteriophagen ΦX174, Φ6, λ, R17, T₄, T₂, P. aeruginosa, S. aureus, S. epidermidis, L. monocytogenes, E. coli, K. pneumoniae und S. marcescens.
Verfahren nach Anspruch 3, bei dem der Mikroorganismenneutralisator ausgewählt wird aus (a)
in der R ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Ascorbat, Alkohol, Polyalkohol, Amin, Polyamin, geradkettigen oder cyclischen Sacchariden, Sulfaten, Phosphaten, Polyethylenglycolen und Polyethern; (b)
in der X ein aus der aus Chlor, Brom und Iod bestehenden Gruppe ausgewähltes Halogen ist, R^a, R^b und R^c unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, ggfs. substituiertem Hydrocarbyl und Halogen, ausgewählt aus der aus Chlor, Brom und Iod bestehenden Gruppe, und n eine ganze Zahl von 0 bis 20 ist; (c)
in der W eine Gruppe ist, die den Neutralisator bei einer Konzentration von mindestens 10 μM in Wasser löslich macht.
Verfahren nach Anspruch 3, bei dem das Fluid Plättchen, rote Blutkörperchen, Serum oder Plasma umfasst, das vom Vollblut getrennt ist.
Verfahren nach Anspruch 3, bei dem der Mikroorganismenneutralisator einem Antikoagulans zugesetzt und das Antikoagulans zum Fluid gegeben wird.
Verfahren nach Anspruch 3, bei dem dem Fluid ein Antioxidans zugesetzt wird, ehe das Fluid dem auslösenden Ereignis ausgesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 3, bei dem dann, wenn der Mikroorganismenneutralisator photolytische Produkte erzeugt, die photolytischen Produkte für Menschen oder Tiere weniger toxisch sind als Porphyrin.
Verfahren, bei dem Mikroorganismen auf einer Oberfläche ganz oder teilweise an der Replikation gehindert werden, umfassend: (a) das Aufbringen von mindestens 1 μM einer Verbindung der Formel
in der R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, ggfs. substituiertem Hydrocarbyl, Alkohol, Amin, Polyamin, Sulfat, Phosphat, Halogen, ausge wählt aus der aus Chlor, Brom und Iod bestehenden Gruppe, Salzen der vorstehenden; und -NR^a-(CR^bR^c)_n-X, in der X ein aus der aus Chlor, Brom und Iod bestehenden Gruppe ausgewähltes Halogen ist, R^a, R^b und R^c unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, ggfs. substituiertem Hydrocarbyl und Halogen, ausgewählt aus der aus Chlor, Brom und Iod bestehenden Gruppe, und n eine ganze Zahl von 0 bis 20 ist; wobei eine ggfs. substituierte Hydrocarbylgruppe eine Gruppe ist, ausgewählt aus Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Ether, Polyether, Thioether, geradkettigen oder cyclischen Sacchariden, Ascorbat, Aminoalkyl-, Hydroxyalkyl-, Thioalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Arylgruppen, Isoalloxazinmolekülen, Aminosäure, Polyalkohol, Glycol, carbocyclischen Ringen und Kombinationen solcher Gruppen, von denen jede ggfs. mit Halogen(en), OH, SH, NH₂, COH, CO₂H, OR_a, SR_a, NR_aR_b, CONR_aR_b substituiert ist, wobei R_a und R_b unabhängig voneinander Alkyl-, ungesättigte Alkyl- oder Arylgruppen bedeuten; vorausgesetzt, dass R₁ nicht -OH oder eine geradkettige Alkylgruppe ist, wenn das zweite Kohlenstoffatom der Kette mit -OH oder =O substituiert ist, und R₁, R₄ und R₅ nicht alle Methylgruppen sind, wenn R₂, R₃ und R₆ alle Wasserstoff sind; b) Exponieren der Oberfläche an ein auslösendes Ereignis einer Lichtstrahlung oder eines pH, die bzw. der ausreicht, um den Mikroorganismenneutralisator zu aktivieren, wodurch die Mikroorganismen ganz oder teilweise an der Replikation gehindert werden.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 13, bei dem R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, ggfs. substituiertem Alkohol, Polyalkohol, geradkettigem oder cyclischem Saccharid, Aminosäure, Ether, Polyether, Amin, Polyamin, Sulfat, Phosphat, Carbonyl, Glycol, Halogen, ausgewählt aus der aus Chlor, Brom und Iod bestehenden Gruppe, Aldehyd, Keton, Carbonsäure und Ascorbat.
Verfahren nach Anspruch 14, bei dem die Oberfläche die Oberfläche eines Lebensmittels, eines Tierkadavers, eine Oberfläche zur Zubereitung von Lebensmitteln oder eine Oberfläche eines Bade- oder Waschgefäßes ist.
Fluid, das durch das Verfahren von Anspruch 3 erhältlich ist und biologisch aktives Protein, Blut oder Blutbestandteile und den Mikroorganismenneutralisator umfasst.
Blutprodukt, das durch das Verfahren von Anspruch 3 erhältlich ist und den Mikroorganismenneutralisator umfasst.
Verbindung der Struktur
in der R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, ggfs. substituiertem Hydrocarbyl, Alkohol, Amin, Polyamin, Sulfat, Phosphat, Halogen, ausgewählt aus der aus Chlor, Brom und Iod bestehenden Gruppe, Salzen der vorstehenden; und -NR^a-(CR^bR^c)_n-X, in der X ein aus der aus Chlor, Brom und Iod bestehenden Gruppe ausgewähltes Halogen ist, R^a, R^b und R^c unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, ggfs. substituiertem Hydrocarbyl und Halogen, ausgewählt aus der aus Chlor, Brom und Iod bestehenden Gruppe, und n eine ganze Zahl von 0 bis 20 ist; vorausgesetzt, R₁ ist nicht -OH oder eine geradkettige Alkylgruppe, wenn das zweite Kohlenstoffatom der Kette mit -OH oder =O substituiert ist; und R₁ ist kein geradkettiges Alkyl mit 2, 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, das mit -OH, -COH oder -H endet, wenn R₂, R₃ und R₆ H sind und R₄ und R₅ CH₃ sind; R₁ ist nicht -CH₂CH₂-(CHOH)₂-CH₃ oder -CH₂CH₂(CHOH)₂-CH₂SO₄ oder 1'-D-Sorbityl oder 1'-D-Dulcityl oder 1'-D-Rhamnityl oder 1'-D,L-Glyceryl oder -CH₂-O-C(O)-CH₃ oder CH₂-O-C(O)-CH₂CH₃ oder 2',3',4',5'-Di-O-isopropyridenriboflavin oder 8-Aminooctyl, wenn R₂, R₃ und R₆ H sind und R₄ und R₅ CH₃ sind; R₁ ist nicht 1'-D-Sorbityl oder 1'-D-Dulcityl, wenn R₄ und R₅ beide Chloratome sind und wenn R₂, R₃ und R₆ alle Wasserstoffatome sind; R₅ ist nicht Ethyl oder Chlor, wenn R₁ und R₄ Methyl sind und R₂, R₃ und R₆ alle Wasserstoffatome sind; R₄ und R₅ sind nicht beide Methoxy oder beide Tetramethylen, wenn R₁ Methyl ist und R₂, R₃ und R₆ alle Wasserstoffatome sind; R₂ ist nicht -CH₂CH₂NH, wenn R₁, R₄ und R₅ CH₃ sind und R₃ und R₆ H sind; R₂ ist nicht
wenn R₁, R₄ und R₅ CH₃ sind und R₃ und R₆ H sind; R₅ ist nicht Chlor, wenn R₄ Methoxy ist und R₁ Ethyl-2'N-pyrrolidino ist und R₂, R₃ und R₆ Wasserstoff sind; R₁ ist nicht N,N-Dimethylaminopropyl oder N,N-Diethylaminoethyl, wenn R₅ Chlor oder Methyl ist und R₂, R₃, R₄ und R₆ Wasserstoff sind; R₃ ist nicht -NH(CH₂CH₂)Cl, wenn R₆ -NH₂ ist und R₁, R₂, R₄ und R₅ H sind; R₁, R₄ und R₅ sind nicht alle Methylgruppen, wenn R₂, R₃ und R₆ alle Wasserstoffatome sind; R₁, R₄, R₅ und R₂ sind nicht alle Methylgruppen, wenn R₃ und R₆ Wasserstoffatome sind; R₂ ist nicht Carboxymethyl, wenn R₁, R₄ und R₅ Methyl sind und R₃ und R₆ Wasserstoff sind; R₄ ist nicht -NH₂, wenn R₁ und R₅ Methyl sind und R₂, R₃ und R₆ alle Wasserstoff sind; R₁ ist keine Phenylgruppe, wenn R₄ und R₅ Methyl sind und R₂, R₃ und R₆ alle H sind; R₁ ist nicht Methyl oder N,N-Dimethylaminoethyl, wenn R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ alle Wasserstoff sind; R₂, R₄ und R₅ sind nicht alle Methyl, wenn R₁ Acetoxyethyl ist und R₃ und R₆ Wasserstoff sind; R₅ ist nicht Methyl, wenn R₁ N,N-Diethylaminoethyl ist und R₂, R₃, R₄ und R₆ alle Wasserstoff sind; R₄ und R₅ sind nicht beide Chlor, wenn R₁ Methyl ist und R₂, R₃ und R₆ alle Wasserstoff sind; R₁ ist nicht Ethyl, β-Chlorethyl, n-Butyl, Anilino, Benzyl, Phenyl, p-Tolyl oder p-Anisyl, wenn R₅ NH₂ ist und R₂, R₃, R₄ und R₆ alle Wasserstoff sind; und R₄ ist nicht Chlor, wenn R₁ N,N-Dimethylaminopropyl ist und R₂, R₃, R₅ und R₆ alle Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 18, bei der eines oder eine Vielzahl von R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ weder CH₃ noch H ist.
Verbindung nach Anspruch 19, bei der eine Vielzahl von R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ weder H noch CH₃ sind.
Verbindung nach Anspruch 19, in der ein R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆, das weder CH₃ noch H ist, ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Alkoholen, Polyalkoholen, geradkettigen oder cyclischen Sacchariden, Aminen, Polyaminen, Sulfatgruppen, Phosphatgruppen, Ascorbatgruppen, Alkylketten, die an einer beliebigen Position ggfs. mit -OH substituiert sind, Glycolen, Ethern und Polyethern, wobei die Verbindung bei einer Konzentration von mindestens 10 μm in Wasser löslich ist.
Verbindung nach Anspruch 21, in der das R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Alkoholen, Polyalkoholen, geradkettigen oder cyclischen Sacchariden, Ethern, Polyether, Aminen, Polyaminen, Sulfatgruppen, Phosphatgruppen, Ascorbatgruppen, Alkylketten, die an einer beliebigen Position ggfs. mit -OH substituiert sind, Glycolen, Ethern und Polyethern, und in der eine Vielzahl von R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ weder CH₃ noch H sind.
Verbindung nach Anspruch 21, in der das R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Alkoholen, Polyalkoholen, geradkettigen oder cyclischen Sacchariden, Aminen und Polyaminen, Sulfatgruppen, Phosphatgruppen, Ascorbatgruppen, Alkylketten, die an einer beliebigen Position ggfs. mit -OH substituiert sind, Glycolen, Ethern und Polyethern, und in der eines von R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ weder CH₃ noch H ist.
Verbindung nach Anspruch 22 oder 23, in der R₁ nicht CH₂-(CH₂OH)₃-CH₂OH ist.
Verbindung nach Anspruch 23, in der das R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ oder R₆, das weder H noch CH₃ ist, R₂, R₃, R₄, R₅ oder R₆ ist.
Verbindung nach Anspruch 22, in der R₁ -CH₂-(CH₂-OH)₃-CH₂OH ist.
Verbindung nach Anspruch 22 oder 23, in der R₃ und R₆ H sind.
Verbindung nach Anspruch 19, in der mindestens eines von R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ ein Halogen, ausgewählt aus der aus Chlor, Brom und Iod bestehenden Gruppe, enthält.
Verbindung nach Anspruch 28, in der mindestens eines von R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ -(CH₂)_n-X ist, in der n entweder 1 oder 2 ist und X ein Halogen, ausgewählt aus der aus Chlor, Brom und Iod bestehende Gruppe, ist.
Verbindung nach Anspruch 28, in der mindestens eines der halogenierten R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ -NR(CH₂)_n-X ist, in der R Wasserstoff oder eine geradkettige Alkylgruppe, bestehend aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bedeutet, n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist und X aus der aus Chlor, Brom und Iod bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 30, in der R₄ oder R₅ -NR(CH₂)_n-X ist, in der R Wasserstoff oder eine geradkettige Alkylgruppe, bestehend aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bedeutet, n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist und X aus der aus Chlor, Brom und Iod bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 18, in der mindestens eines von R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ eine verzweigte oder unverzweigte C₁-C₂₀-Alkylgruppe, die mit mindestens einer - OH-Gruppe substituiert ist, ist.
Verbindung nach Anspruch 18 mit der Struktur: (a)
in der R ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Ascorbat, Alkohol, Polyalkohol, Amin oder Polyaminen, geradkettigen oder cyclischen Sacchariden, Sulfaten, Phosphaten, Polyethylenglycolen und Polyethern; oder b)
in der R ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und ggfs. substituiertem geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen; oder c)
in der R ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und ggfs. substituiertem geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen; oder c)
in der W ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Alkoholen, Polyalkoholen, geradkettigen oder cyclischen Sacchariden, Aminen, Polyaminen, Sulfatgruppen, Phosphatgruppen, Ascorbatgruppen, Alkylketten, die an einer beliebigen Position ggfs. mit -OH substituiert sind, Glycolen, Ethern und Polyethern, wobei die Verbindung bei einer Konzentration von mindestens 10 μM in Wasser löslich ist.
Verbindung nach Anspruch 18, in der mindestens eines von R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ Alkylierungsmittel sind.
Verbindung nach Anspruch 18, in der mindestens eines von R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ Substituenten sind, die dafür sorgen, dass die Verbindung bei einem im Wesentlichen neutralen pH im Wesentlichen nicht mit Mikroorganismen reaktiv ist und beim pH des biologischen Fluids neutralisierend auf Mikroorganismen wirkt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Struktur
in der W eine Gruppe ist, die die Verbindung bei einer Konzentration von mindestens 10 μM in Wasser löslich macht, umfassend (a) die Photolyse von Carboxyriboflavin; (b) das Umsetzen von (a) mit Oxallylchlorid; (c) das Umsetzen von (b) mit einer Komponente aus der Gruppe, bestehend aus Ascorbat, Glucosamin, geschützten Glucosederivaten, Diethylenglycol und Triethylenglycol.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Struktur
in der W eine Gruppe ist, die die Verbindung bei einer Konzentration von mindestens 10 μM in Wasser löslich macht; umfassend (a) das In-Kontakt-Bringen von
mit Natriumazid; (b) das Umsetzen von (a) mit
und POCl_3–; (c) das Umsetzen von (b) mit einer Gruppe, ausgewählt aus Alkoholen, Polyalkoholen, geradkettigen oder cyclischen Sacchariden, Aminen, Polyaminen, Sulfatgruppen, Phosphatgruppen, Ascorbatgruppen, Alkylketten, die ggfs. an einer beliebigen Position mit -OH substituiert sind, Glycolen, Ethern und Polyethern.